Современное лечение хронического миелолейкоза
| ХРОНИЧЕСКИЕ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Заболевания, входящие в группу ХМПЗ, возникают в результате злокачественной трансформации полипотентной гемопоэтической стволовой клетки костного мозга и последующей клональной пролиферации клеток одной или нескольких линий миелопоэза, сохраняющих способность к дифференцировке. По классификации ВОЗ выделяют группу истинных ХМПЗ и группу миелопролиферативных/миелодиспластических заболеваний (МПЗ/МДЗ). К ХМПЗ относятся: 1. Хронический миелолейкоз (bcr/abl положительный) 2. Хронический нейтрофильный лейкоз 3. Хронический эозинофильный лейкоз/гиперэозинофильный синдром 4. Хронический идиопатический миелофиброз 5. Истинная полицитемия 6. Эссенциальная тромбоцитемия 7. Миелопролиферативное заболевание, неклассифицируемое. В группу МПЗ/МДЗ входят: 1. Хронический миеломоноцитарный лейкоз 2. Атипическии хронический миелоидный лейкоз 3. Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз. В МКБ-10 ХМПЗ рассматривается в группе опухолевых заболеваний: D45 — Полицитемия истинная; D47.3 — Эссенциальная (геморрагическая) тромбоцитемия; С92.1 — Хронический миелоидный лейкоз. Идиопатический миелофиброз. ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ Эпидемиология. На долю ХМЛ приходится 15-20% всех случаев лейкозов у взрослых и 5% — у детей. Заболеваемость ХМЛ составляет 15 новых случаев на 1 млн населения в год. Заболевание встречается преимущественно у лиц 30—70 лет, пик заболеваемости — 30—50 лет. Мужчины и женщины страдают ХМЛ одинаково часто. Этиология неизвестна, как и для всех опухолей. К возможным этиологическим факторам относят малые дозы ионизирующего излучения, ряд химических веществ. Патогенез. Пусковым моментом в развитии ХМЛ является соматическая мутация плюрипотентной гемопоэтической стволовой клетки крови. Основу мутации составляет перекрестная транслокация хромосомного материала между 9-й и 22-й хромосомами с образованием Ph-хромосомы и химерного онкогена bcr/abl на 22 хромосоме. В отдельных случаях (частота их не превышает 5%) при стандартном цитогенетическом исследовании не удается обнаружить Ph-хромосому, в то время как молекулярно-генетическое исследование выявляет наличие онкогена bcr/abl. Продуктом данного химерного гена при ХМЛ является белок р-210, являющийся тирозинкиназой с повышенной активностью, в результате чего нарушается нормальное функционирования клетки н ее злокачественная трансформация, бесконтрольная пролиферация гемопоэтических клеток. В течении ХМЛ выделяют три фазы: Хроническая (развернутая) — характеризуется пролиферацией клеток миелоидного ростка (гранулоцитарного, мегакарноцитарного) с сохраненной дифференцировкой клеток. Стадия акселерации — характеризуется развитием резистентности к проводимой терапии и поя&чением нового клона злокачественных клеток с блоком дифференцировки на уровне бластных клеток. В основе пояаления нового клона лежат вторичные мутации в опухолевых клетках. Нарушение созревания приводит к увеличению в костном мозге и периферической крови количества незрелых клеток — бластов и промиелоцитов, бластный криз — характеризуется преобладанием клона с блоком дифференцировки над клоном клеток bcr/abl. Костный мозг представлен большим количеством бластных клеток (эти клетки могут нести на своей цитоплазматической мембране маркеры, указывающие на их принадлежность как к миелоидному, так и к лимфоидному ростку). Клиническая картина. Хроническая (развернутая) стадия ХМЛ (длительность в среднем 3—5 лет). Начало заболевания протекает бессимптомно у 30—50% пациентов, диагноз выявляется случайно при плановом обследовании. Жалобы на слабость, потливость, субфебрильную температуру, боли в левом подреберье появляются лишь при развернутой картине заболевания. При высоком содержании лейкоцитов в периферической крови (несколько сотен тысяч в одном микролитре) могут развиваться лейкоцитарные стазы, проявляющиеся нарушением кровообращения, в первую очередь в головном мозге. Повышенный распад клеток может приводить к увеличению содержания мочевой кислоты и появлению раздражения кожи и кожного зуда. Гемограмма: лейкоцитоз за счет появления в периферической крови наряду с сегменто-ядерными лейкоцитами незрелых нейтрофилов (палочкоядерных, метамиелоцитов, миелоцитов, единичных промиелоцитов и бластных клеток). Часто отмечается одновременное увеличение количества базофилов и эозинофилов — «базофильно-эозинофильная ассоциация». Количество эритроцитов и НЬ в большинстве случаев находится в пределах нормы или несколько выше нее. Количество тромбоцитов нормальное или повышенное. Все клетки крови имеют Ph-хромосому и ген bcr/abl. Фаза акселерации (6—8 мес): появляются признаки прогрессирования лейкоза: лихорадка, боли в костях, нарастающая спленомегалия, у 25% больных — увеличение лимфатических узлов. Гемограмма: лейкоцитоз (50—500)х10*9/л. Количество бластных клеток в периферической крови или костном мозге от 10 до 19% (по данным некоторых авторов — до 29%), количество бластов и промиелоцитов более 30%, характерны базофилия более 20%, нормохромная или гиперхромная анемия, персистирующий тромбоцитоз или тромбоцитопения. не связанная с терапией. Появляются дополнительные хромосомные мутации (дополнительная Ph-хромосома, трисомия 8, изохромосома 17 и др.). Бластный криз (средняя продолжительность фазы 3-6 мес): анемия, тромбоцитопения, признаки экстрамедулярных очагов кроветворения. Нарастают проявления геморрагического диатеза петехиально-пятнистого типа, связанного с тромбоцитопенией. Характерны лихорадка, упорные боли в костях, быстропрогрессирующее истощение, быстрое увеличение селезенки и печени. Гемограмма и миелограмма: количество бластов в костном мозге и периферической крови более 30%. Диагностика. Морфологическое исследование крови и костного мозга подтверждает наличие миелопролиферативного процесса. Диагноз ХМЛ подтверждается цитогенетическим исследованием, выявляющим наличие филадельфийской хромосомы и гена bcr/abl. Разрешающая способность стандартного цитогенетического исследования — 5%, метода флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) — 1 лейкемическая клетка на 200-500 нормальных. Полимеразная цепная реакция используется как для диагностики, так и для мониторинга остаточной минимальной болезни. Дифференциальная диагностика. 1. С лейкемоидными реакциями по нейтрофильному типу (нейтрофилы более 7,5x10*9/л — острые и хронические инфекции, неинфекционные хронические заболевания, ацидозы различной природы, на фоне терапии кортикостероидами, хронические гемолитические анемии). 2. Другие ХМПЗ и МПЗ/МДЗ. 3. С острыми лейкозами (в стадии бластного криза). Критерием диагностики является наличие или отсутствие специфического для ХМЛ маркера Ph-хромосомы и bcr/abl. Лечение. Несмотря на появление новых эффективных препаратов, таких как иматиниб, дазатиниб и нилотиниб, аллогенная трансплантация ГСК у детей и молодых больных (моложе 50 лет) по-прежнему является терапией выбора и позволяет излечить определенную группу больных. Показатель выздоровления в группе больных с родственной аллогенной трансплантацией составляет 60%, с неродственной трансплантацией — около 50%. При наличии у пациента потенциальных доноров необходимо решить вопрос о возможности аллогенной трансплантации, определяя уровень риска от трансплантации. Наилучшие результаты показаны при ТГСК в хронической фазе, в первые 2 года после постановки диагноза. Учитывая значительное снижение летальности при лечении гливеком (иматинибом), он может быть рекомендован всем больным в качестве первой линии терапии. В хронической фазе доза гливека — 400 мг/день ежедневно, в фазе акселерации и бластного криза — 600—800 мг/день. Гливек — ингибитор тирозинкиназы, механизм его действия заключается в блокировании активности белка р-210-bcr/abl-тирозинкиназы, играющей ключевую роль в патогенезе ХМЛ. При назначении гливека в качестве первой линии терапии частота полных цитогенетических ответов через 12 мес лечения составляет 75—95%, в фазе акселерации — 24—17%, в фазе бластного криза - 16-7%. Гидроксимочевина (гидреа, литалир) может назначаться в качестве первой линии терапии практически у всех больных для уменьшения массы опухоли на период обследования и решения вопроса о дальнейшей тактике лечения. Доза гидреа определяется с учетом количества лейкоцитов и веса больного. При лейкоцитозе более 100х10*9/л — 50 мг/кг/день, в дальнейшем при снижении количества лейкоцитов дозу уменьшают: при лейкоцитозе (40-100)х10*9/л — 40 мг/кг/день, (20-40)х10*9/л - 30 мг/кг/день, (5-20)х10*9/л - 20 мг/кг/день. Реаферон-а (Интрон А, Роферон А, Реаферон). Применение реаферона позволяет увеличить сроки выживаемости по сравнению с химиотерапией (гидреа, бусульфан). Оптимальная доза 5 млн/м2/день. Для группы низкого риска 10-летняя выживаемость больных с полным цитогенетическим ответом составляет 100%, с большим цитогенетическим ответом — 76—78%, для остальных — 45—48%. Бусульфан — в связи с появлением более эффективных для терапии ХМЛ препаратов, применение бусульфана в настоящее время ограничено. Необходимо отметить, что применение бусульфана в качестве первой линии терапии значительно ухудшает результаты трансплантации костного мозга. Для терапии резистентных к гливеку пациентов в настоящее время используются и проходят стадию клинических исследований антитирозинкиназные препараты нового поколения дазатиниб и нилотиниб, по своей эффективности превышающие гливек. Критерии гематологической ремиссии (оценивается по количеству лейкоцитов в периферической крови и выраженности спленомегалии): полная — лейкоциты <9х10*9/л, нормализация формулы, отсутствие спленомегалии; частичная — лейкоциты <20х10*9/л, спленомегалия персистирует; отсутствие (ремиссии) — лейкоциты >20х10*9/л, стойкая спленомегалия. Критерии цитогенетического ответа (определяется по проценту выявляемых Ph-позитивных клеток в костном мозге): полный — Ph-позитивные клетки отсутствуют; большой — Ph—позитивные клетки <35%; малый — Ph-позитивные клетки 35-95%; отсутствие — Ph-позитивные клетки >95%. Прогноз. Средняя продолжительность жизни пациентов в хронической фазе на фоне стандартной терапии составляет 5—7 лет и зависит от чувствительности к реаферону. Трансплантация костного мозга позволяет излечить 50—60% больных, эффективность транслантации зависит от фазы заболевания. Отдаленных результатов на терапии гливеком пока нет. Профилактика. Эффективной профилактики ХМЛ, как и других неопластических состояний, не существует. | |
|
| |
| Просмотров: 23771 | |
| Всего комментариев: 0 | |