Современное лечение СКВ
| СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА Системная красная волчанка (СКВ) — аутоиммунное ревматическое заболевание, в основе патогенеза которого лежат дефекты иммунорегуляции, приводящие к неконтролируемой гиперпродукции антинуклеарных аутоантител к компонентам ядер и цитоплазмы клеток собственных тканей и развитию хронического воспаления, затрагивающего многие органы и системы. СКВ — хроническое полисиндромное заболевание преимущественно молодых женщин и девушек. По МКБ-10 — М32 Системная красная волчанка. Название болезнь получила из-за своего характерного признака — сыпи на переносице и щеках (поражённый участок по форме напоминает бабочку), которая, как считали в Средневековье, напоминает волчьи укусы. Эпидемиология. Точных сведений о распространенности СКВ в нашей стране нет. В США она составляет 48 случаев на 100000 жителей. Этиология. Конкретный этиологический фактор при СКВ не установлен. Наиболее признана роль вирусной инфекции. Основания: в крови больных обнаружено повышение титров AT к ряду РНК-содержащих вирусов (кори, краснухи, парагриппа и др.), а также к ДНК-содержащим герпетическим вирусам, таким, как ВЭБ, вирус простого герпеса; в эндотелии тканей пораженных органов находят вирусоподобные включения. Обнаружена семейная предрасположенность к СКВ, конкордантность в заболеваемости СКВ у 50% гомозиготных близнецов, а наличие антиядерных AT выявляют у 2/3 близнецов. При СКВ чаще, чем в контроле, встречаются антигены HLA A11, В7, имеется повышение содержания антигенов HLA групп DR2 и DR3, а они связаны с функцией иммунного ответа. В последние годы находят все больше подтверждений генетической природы СКВ. Так исследователи из Колорадо обнаружили ген Ifi202, который ответствен за развитие СКВ, более слабый вклад в развитие этого заболевания вносят также другие гены. Например, определенные варианты гена маннозо-связывающего лектина — сывороточного белка, участвующего в иммунном ответе организма, увеличивают риск артериального тромбоза (и инфаркта миокарда, в частности) у пациентов с СКВ. Патогенез. СКВ — иммунокомплексное заболевание, для которого характерна неконтролируемая продукция AT. Центральное звено — утрата толерантности к аутоантигенам. АутоАТ принимают участие в образовании ИК, которые, в свою очередь, обусловливают появление и развитие различных признаков болезни, особенно поражение почек и ЦНС. Циркуляция множества AT связана с гиперреактивностью В-клеток, продуцирующих эти AT. В крови и костном мозге возрастает число клеток, секретирующих различные Ig. Неконтролируемая продукция AT происходит как из-за спонтанной гиперреактивности В-клеток, так и вследствие гиперфункции Т-хелперов (С04-лимфоциты) на фоне дисфункции CDS-лимфоцитов. При СКВ обнаруживают значительное количество противотканевых AT, а также ИК, обладающих противоорганными детерминантами к различным органам. В частности, обнаружены противосердечные, противокардиолипидные, противопочечные и другие AT, а также AT, направленные против отдельных элементов крови, т. е. антилейкоцитарные, антитромбоцитарные и антиэритроцитарные. Клиническая картина. Болеют преимущественно женщины в молодом возрасте. Заболевание может развиваться остро (у 1/3 больных), но чаще начинается постепенно. Клиническая картина характеризуется полиморфизмом симптомов и прогрессированием. На первом месте по частоте стоит поражение суставов. Страдают преимущественно мелкие суставы кистей, голеностопные суставы. Суставной синдром может проявляться как артралгиями, так и полиартритом. Последний обычно течет без деформаций. Кожные поражения. Наиболее типичный симптом — высыпания в форме бабочки, которые занимают переносицу, крылья носа и область носогубной складки. Эритематозные высыпания могут появляться по всему телу. Следующим по частоте симптомом является разнообразная лихорадка. Важнейшим клиническим признаком СКВ служит полисерозит, наиболее часто — плеврит, однако может быть и перикардит. Лимфоаденопатия. Довольно часто наблюдается увеличение лимфатических узлов. Они мягкие, без воспалительных изменений. Висцеральные поражения. Поражается ССС в виде очагового или диффузного миокардита — особый вид эндокардита без выраженной клеточной реакции (эндокардит Либмана—Сакса). В легких может развиваться своеобразный люпус-пневмонит, очень редко — фиброзирующий альвеолит (синдром Хаммена—Рича). Одним из наиболее тяжелых поражений при СКВ является волчаночная нефропатия (люпус-нефрит), которая может протекать в различных формах — от изменений, выявляющихся только при электронной микроскопии, до картины мембранозной нефропатии. Редко встречаются волчаночные гепатиты, примерно в 1/4 случаев выявляется спленомегалия. Прогностически наиболее тяжелым проявлением СКВ является волчаночный нефрит, представляющий собой иммуннокомплексное гломеруляриое заболевание с очень сложным патогенезом, В его основе лежит зависимый от Т-клеточного иммунитета аутоиммунный ответ на аутоантигены. При этом в качестве аутоантигенов выступают ДНК или нуклеосомы. Стимулируемое последними образование индивидуальных аутоантител с разной реактивностью по отношению к гломерулярным антигенам ведет к различным повреждениям, что и определяет отдельные разновидности болезни. Аутоантитела, образуемые В-клетками, вызывают активацию аутореактивных Т-клеток, которые инфильтрируют почки и вызывают васкулит и интерстициальный нефрит. Выделяются 6 классов, соответствующих определенным фазам заболевания: класс I — морфологически почки интактны; класс II — пролиферация мезангиальных клеток; класс III — очаговая пролиферация или очаговый некроз; класс IV — диффузная пролиферация с (или без) очаговым некрозом; класс V — мембранозный вариант и класс VI — терминальная стадия. Диагностика. Лабораторные исследования: примерно у половины больных наблюдаются гипо- или нормохромная анемия и лейкопения, специальными исследованиями можно обнаружить LE-клетки (нейтрофилы, в цитоплазме которых находятся круглые или овальные включения, состоящие из деполимеризованной ДНК). Весьма существенны изменения СОЭ и белковых фракций. Особенно значимо повышение b-глобулинов. Диагностические критерии Американской ревматологической ассоциации (1982): 1) высыпания в скуловой области («бабочка»); 2) дискоидное высыпание (эритематозные бляшки с кератозом); 3) фотосенсибилизация; кожные высыпания в результате необычной реакции на солнечное облучение; 4) язвы в полости рта; 5) артрит двух и более периферических суставов; 6) серозит (плеврит, перикардит); 7) поражение почек при персистирующей протеинурии 0,5 г/сут и более; 8) неврологические нарушения — судороги; 9) гематологические нарушения — гемолитическая анемия, лейкопения (меньше 4 х 10*9/л), лимфопения (меньше 1,5 х 10*9/л), тромбоцитопения (меньше 100 х 10*9/л), зарегистрированная не менее 2 раз; 10) иммунные нарушения — положительный LE-тест, AT к ДНК и к нативной ДНК, ложноположительная реакция на сифилис (РИП и РИФ) в течение 6 мес; 11) повышение содержания антинуклеарных AT, не связанное с лекарствами, способными вызвать СКВ. Считается, что при наличии 4 и более признаков диагноз СКВ достоверен. В последние годы большое значение в диагностике СКВ стали придавать иммунологическим исследованиям, в частности, определению титра антинуклеарного фактора (АНФ — антитела к внутриядерным структурам). Выявление АНФ осуществляется методом непрямой иммунофлуоресценции. Имеет значение как тип антител, так и характер свечения при иммунофлуоресценции. Варианты АНФ: — AT к двуспиральной ДНК (коррелируют с активностью СКВ и развитием волчаночного нефрита, дают гомогенное и периферическое свечение); — AT к гистонам (гомогенное свечение); — AT к малым ядерным рибонуклеопротеинам (крапчатое свечение). Из инструментальных методов диагностики следует отметить биопсию почек, которая позволяет определить наличие и тип волчаночного нефрита, рентгенографию — при вовлечении в патологический процесс легких и эхокардиографию — для выявления характера поражения сердца. КТ и ЯМР помогают диагностировать степень вовлечения в процесс ЦНС. Классификация. СКВ классифицируется по клиническому течению. Острое течение: острое начало в ближайшие 3—6 мес, выраженная полисиндромность — люпус-нефрит или поражение ЦНС. Подострое течение: болезнь начинается постепенно с общих симптомов, артралгий, разнообразных, обычно неспецифических поражений кожи. В течение 2-3 лет развивается характерная полисиндромность. Хроническое течение: заболевание длительное время проявляется рецидивами тех или иных синдромов — полиартрита, реже полисерозита, синдрома дискоидной волчанки, синдрома Рейно. На 5-10-м году присоединяются другие органные поражения (нефрит, пневмонит); на 10—15-м году могут развиться явления деформирующего полиартрита. По клинико-лабораторным данным различают три степени активности: 1-я степень активности: нормальная температура тела, незначительное похудание, дискоидные очаги поражения кожи, адгезивный плеврит и перикардит, кардиосклероз; поражение почек ограничивается мочевым синдромом, НЬ 120 и более г/л, у-глобулины в пределах 20-23%, LE-клетки — единичные (на 1000 лейкоцитов) или отсутствуют, титр АНФ — 32 и гомогенный тип свечения AT при иммунофлуоресценции; 2-я степень активности: температура тела повышена, но < 38С умеренное похудание, поражения кожи в виде эритемы, сухой плеврит и перикардит, умеренный миокардит, поражение почек проявляется нефритическим синдромом, НЬ 100-110 г/л, у-глобулины 24-30%, LE-клетки — 1-4 на 1000 лейкоцитов, титр АНФ — 64, тип свечения AT при иммунофлуоресценции гомогенный или периферический; 3-я степень активности: температура тела повышена — > 38С выраженное похудание, поражения кожи в виде «бабочки», капилляриты, выпотной плеврит и перикардит, выраженный миокардит, нефротический синдром, НЬ < 100г/л, у-глобулины 30—35%, LE-клетки — 5 и > на 1000 лейкоцитов, титр АНФ — 128, периферический тип свечения AT при иммунофлуоресценции. Из лабораторных критериев с активностью процесса в большей степени коррелирует выраженность лейкопении, в меньшей — увеличение СОЭ, гипохромная анемия, тромбоцитопения. Примерная формулировка диагноза. Системная красная волчанка, подострое течение, с поражением кожи (эритема в виде «бабочки»), суставов, легких (правосторонний экссудативный плеврит), сердца (перикардит), почек (мезангиально-капиллярный гломерулонефрит), активность II степени, НК 1ст., ХПН 1ст. Лечение. Для контроля над болезнью в настоящее время используется практически весь арсенал существующих в медицине противовоспалительных и цитотоксических препаратов, применение которых позволило существенно улучшить прогноз жизни больных. Если до 1970г. продолжительность жизни только 40% больных СКВ превышала 5 лет, то в настоящее время 5-летняя выживаемость составляет 90% и более. В этом плане трудно переоценить значение глюкокортикостероидов (ГКС), эффект которых наступает практически сразу после назначения. ГКС были и остаются препаратами выбора при остром течении заболевания с висцеральными проявлениями. Новым этапом в использовании ГКС при СКВ стало внедрение метода в/в введения сверхвысоких доз — пульс-терапии, который оказался весьма эффективным у некурабельных ранее больных. Имеющиеся данные свидетельствуют о значительном иммуносупрессивном действии вводимых в/в высоких доз ГКС уже в первые сутки. Ударные дозы ГКС (в первую очередь метилпреднизолона) приостанавливают образование иммунных комплексов, в большей степени депонируются в воспаленных тканях, блокируют повреждающее действие лимфотоксинов. Выделена определенная категория больных (молодой возраст, быстропрогрессирующий люпус-нефрит, высокая иммунологическая активность, тяжелый цереброваскулит, системный васкулит), у которых данный способ должен использоваться в дебюте заболевания или незамедлительно — при любом обострении. Схема лечения: ежедневно в/в в течение трех последовательных дней вводится метилпреднизолон из расчета 15-20 мг на кг веса больного в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида одномоментно или по 500 мг в два приема. В инфузируемую жидкость добавляют гепарин (5000 ЕД) и супрастин. С целью повышения эффективности ударные дозы метилпреднизолона назначаются с интервалами в несколько недель в течение нескольких месяцев. Для усиления воздействия на иммунопатологические процессы программное назначение пульс-терапии метилпреднизолоном может быть усилено добавлением циклофосфамида (в/в в течение 5-10 дней). В случаях резистентности к названным препаратам, а также при наличии нескольких прогностически неблагоприятных факторов перспективно проведение синхронной интенсивной терапии, в основе которой лежит комбинация пульс-терапии и экстракорпоральных методов лечения (плазмафереза). Если не удается достигнуть стойкой ремиссии, то необходимо назначение других средств — цитостатических иммунодепрессантов, которые используют в комбинации со средними дозами преднизолона. Показания к назначению цитостатиков: высокая активность и быстро прогрессирующее течение; активные нефротический и нефритический синдромы; недостаточная эффективность лечения ГКС; необходимость быстро уменьшить подавляющую дозу преднизолона; необходимость уменьшить поддерживающую дозу преднизолона, если она превышает 15-20 мг; кортикостероидная зависимость. Наиболее часто применяют азатиаприн (имуран) и циклофосфамид в дозе 100—200 мг/сут (1-3 мг/кг массы тела), лучше в сочетании с 30 мг преднизолона. Курс лечения 2—2,5 мес. Затем переходят на поддерживающую дозу, которая составляет обычно 50-100 мг/сут и назначается на многие месяцы. Возможные осложнения: лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, диспепсические явления, инфекционные осложнения, геморрагический цистит. Возможно назначение аминохинолиновых препаратов в сочетании с ГКС — делагила, плаквенила (по 0,25 г 1—2 раза в день), особенно при наличии поражений кожи. В случае системного увеличения лимфоузлов предложено их облучение. НПВП назначают в терапевтических дозах при лечении лихорадки, суставного синдрома и серозита. Большой интерес в последние годы вызывает циклоспорин А, который рассматривается как одно из наиболее эффективных лекарственных средств с селективной иммуносупрессивной активностью. Он все шире используется в клинической практике для лечения многих иммуновоспалительных заболеваний внутренних органов, в том числе и СКВ. Конкретные механизмы, определяющие эффективность циклоспорина А (ЦсА) при СКВ, до конца не ясны. Очевидно, что по характеру воздействия на синтез цитокинов ЦсА весьма близок к ГКС. Нельзя исключить, что один из важных механизмов действия ЦсА при СКВ связан с ингибицией синтеза интерферона-у. Представляет интерес способность ЦсА подавлять экспрессию лиганда CD40 на мембране Т-лимфоцитов. Высокие дозы ЦсА: 10 мг/кг/сут в течение 7 нед. Лечение ЦсА положительно влияет на активность заболевания, воздействуя на тяжелую органную патологию, а использование невысоких доз и тщательный мониторинг терапии позволяет избежать развития тяжелых побочных явлений. ЦсА можно считать альтернативным препаратом второго ряда при непереносимости и неэффективности ГКС и цитостатиков. Кроме того, несомненными положительными сторонами включения ЦсА в схему лечения СКВ следует считать меньшую частоту развития сопутствующей инфекции и возможность назначения при беременности. Обнадеживающие результаты получены и при использовании у больных СКВ еше одного селективного иммуносупрессанта — мофетила микофенолата. Мофетила микофенолат (селлсепт) представляет собой синтетический морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты и является ее предшественником. После приема мофетила микофенолата внутрь печеночные эстеразы полностью превращают его в активное соединение — микофенольную кислоту, которая является неконкурентным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы, фермента, лимитирующего скорость синтеза гуанозиновых нуклеотидов. Терапия мофетила микофенолатом в дозах 1,5—2 г/сут приводит к снижению протеинурии, стабилизации уровня сывороточного креатинина, нормализации уровней С3-компонента комплемента и антител к ДНК, снижению показателей активности СКВ. Другим направлением терапии СКВ в последние года становится использование некоторых иммуномодуляторов, таких как талидомид, биндарит, нуклеозидные аналоги (флударабин 25—30 мг/мУсут в/в в течение 30 мин, мизорибин, лефлюномид). Использование этих препаратов у экспериментальных моделей волчаночноподобного заболевания приводило к уменьшению протеинурии и увеличению выживаемости мышей. В настоящее время накоплен некоторый опыт и по применению этих препаратов у больных СКВ. Клинические испытания талидомида в основном проводились у больных с тяжелым поражением кожи, резистентным к антималярийным препаратам и ГКС. У подавляющего большинства больных удавалось добиться хорошего эффекта и снижения дозы ГКС, при этом отмена препарата не приводила к обострению симптоматики. Главным ограничением при использовании талидомида является его тератогенность. Кроме того, описано развитие необратимой периферической нейропатии, зависящей от дозы и длительности лечения. Перспективы лечения больных СКВ, несомненно, за биологическими методами воздействия, с использованием так называемых «биологических» агентов. Эти препараты разрабатываются с целью воздействия на специфические иммунологические процессы, к которым относятся активация Т-клеток, Т-В-клеточное взаимодействие, выработка AT к двуспиральной ДНК, активация цитокинов и другие. В этом отношении большие возможности представляет применение антиидиотипических моноклональных AT, в/в иммуноглобулина. Имеются немногочисленные данные об эффективности у экспериментальных моделей люпуса рекомбинантной ДНК-азы, ДНК-расщепляющего фермента. Самым агрессивным методом лечения СКВ в настоящее время следует признать аутологичную трансплантацию стволовых клеток (АТСК). Предварительные позитивные результата, безусловно, нуждаются в дальнейшем подтверждении. Необходимо длительное наблюдение за больными, имея в виду возможность индукции на фоне лечения развития злокачественных опухолей. Несмотря на создавшееся впечатление об эффективности данного вида терапии в случаях рефрактерного и тяжелого течения СКВ, АТСК можно рекомендовать только в наиболее тяжелых, безнадежных случаях вследствие сопровождающей его высокой летальности. В последние годы внедрен новый метод — высокодозная иммуносупрессивная терапия с трансплантацией периферических стволовых кроветворных клеток. Важным направлением фармакотерапии СКВ является предотвращение развития или лечение сопутствующей (часто лекарственно индуцированной) патологии, в первую очередь раннего атеросклероза, остеопороза, инфекционных осложнений, которые оказывают не менее негативное влияние на жизненный прогноз, чем само заболевание. Это определяет необходимость более широкого внедрения современных гипотензивных, гиполипидемических, антиостеопоретических и антимикробных препаратов. Поскольку некоторые из них, например статины, антибиотики и, возможно, бифосфонаты, обладают противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью, их применение потенциально может повысить эффективность лечения воспалительных ревматических болезней. Профилактика заключается прежде всего в предупреждении обострений. Главное — это длительный прием поддерживающих доз ГКС, исключение вредных влияний внешней среды (инсоляция), своевременное лечение интеркуррентных заболеваний. Прогноз остается серьезным, особенно при поражении почек. При своевременном распознавании и правильном лечении у большинства больных удается добиться длительной ремиссии. | |
|
| |
| Просмотров: 18674 | |
| Всего комментариев: 0 | |