Современное лечение острого лимфобластного лейкоза
| ОСТРЫЕ ЛИМФОБЛАСТНЫЕ ЛЕЙКОЗЫ Острые лимфобластные лейкозы — самые частые злокачественные опухоли у детей, составляют 1/3 всех злокачественных опухолей детского возраста (30 случаев на 1 млн жителей с пиком заболевания в 2—5 лет). ОЛЛ у детей и взрослых — разные по биологическим признакам заболевания. Прогноз у взрослых пациентов значительно хуже по сравнению с детьми. 5-летняя безрецидивная выживаемость взрослых больных ОЛЛ на фоне стандартной XT не превышает 25—30%, дети излечиваются в 75—80% случаев. Классификация. ФАБ классификация ОЛЛ основана на морфологии бластных клеток: L1, L2, L3. L1 — бласты мелкие однотипные, цитоплазма узкая, ядро гомогенное, округлое; L2 — гетерогенные клетки больших размеров, цитоплазма умеренно обильная, базофильная, ядро часто неправильной формы; L3 — однотипные клетки крупных размеров, цитоплазма умеренно обильная. Иммунологическая классификации. В-ОЛЛ: 1) ранний пре-В (npo-B-ALL или пре-пре В); 2) пре-В (Common, c-pre-B-ALL); 3) зрелый-В-ОЛЛ. Т-ОЛЛ: 1) ранние Т-ALL; 2) тимические (кортикальные) T-ALL; 3) зрелые T-ALL. Подтипы ОЛЛ различаются по клиническим проявлениям, прогнозу, ответу на терапию. К неблагоприятным по прогнозу иммунологическим подтипам относятся рго-В, Common(c) Ph+, ранние Т-ОЛЛ и зрелые Т-ОЛЛ. В настоящее время существует молекулярно биологическая классификация ОЛЛ. Клинические проявления ОЛЛ, как и ОМЛ складываются из клиники синдромов: анемического, геморрагического, интоксикации. Однако, в отличие от ОМЛ, имеют место проявления, характерные именно для ОЛЛ, такие как инфильтрация яичек и яичников у детей, нейролейкемия, увеличение медиастинальных лимфоузлов при Т-ОЛЛ. Диагностика основывается на морфологии бластных клеток, цитохимии бластов, иммунофенотипировании, цитогенетическом и молекулярно-биологическом исследовании. Для ОЛЛ, характерны отрицательная миелопероксидаза, отрицательная липаза, хлорацетатэстераза; положительная диффузная PAS-реакция. Для более точной верификации ОЛЛ в соответствии с иммунологической классификацией необходимо иммунофенотипирование бластных клеток. Для раннего пре-В-ОЛЛ характерны экспрессия CD19, отсутствие CD 10, clg, slg. Пре-В-ОЛЛ (или Common) характеризуется появлением CD 10, В-ОЛЛ — clg; Т-ОЛЛ - CD7, CD3, CD4,8. Во многих случаях ОЛЛ имеют место хромосомные поломки, определяющие прогноз заболевания и терапевтическую тактику. В настоящее время выявлено более 40 цитогенетических аномалий. Самой неблагоприятной хромосомной поломкой является Ph-хромосома (белок р-190) с химерным геном bcr/abl/ У взрослых Ph+ встречается в 25—30% случаев, из них в 40-50% при пре-В-ОЛЛ (Common) варианте. К благоприятным хромосомным поломкам, определяющим хороший ответ на терапию и излечение, относятся гипердиплоидия (более 50 хромосом) и t(12;21). Неблагоприятные хромосомные поломки - t(9;22), t(4;ll), t( 1;19), Повышенный цитоз при исследовании ликвора указывает на развитие нейролейкемии. Рентгенологическое исследование легких помогает выявить увеличение внутригрудных лимфатических узлов и лейкемиды в легких. При проведении УЗИ определяют гепато- и спленомегалию, очаги лейкемоидной инфильтрации в паренхиматозных органах. Лечение. Тактика лечения ОЛЛ может быть различной. В Европе придерживаются дифференцированного подхода на основании иммунологического варианта ОЛЛ, т.е. существуют разные протоколы лечения в зависимости от варианта и группы риска. В России для лечения детских ОЛЛ чаше пользуются протоколом BFM, для лечения взрослых пациентов — протоколом D.Hoelzer. В США используют унифицированный протокол Hyper-CVAD для всех вариантов ОЛЛ у взрослых. Группа стандартного риска определяется возрастом (1—9 лет), лейкоцитозом менее 50х10*9/л на момент диагностики, t(12;21), +4, + 10,+17, наличием полной клинико-гематологической ремиссии на 28 день терапии. Группа высокого риска: возраст старше 9 лет, для взрослых — старше 35 лет, лейкоцитоз выше 50х10*9/л, наличие Филадельфийской хромосомы (Ph+), t(4;11), гиподиплоидия, поздний ответ на индукционную терапию. Принципы лечения: полихимиотерапия (индукция, консолидация), поддерживающая терапия, профилактика и лечение нейролейкемии. Рекомендации GOC (педиатрической группы) по применению индукционной терапии у детей: • Пациенты стандартной группы риска получают 3-компонентную индукционную XT с использованием винкристина, преднизолона или дексаметазона, L-аспарагиназы. • Пациенты группы высокого риска получают 4-компонентную индукционную XT с добавлением антрациклинов или 5-компанентную XT (с добавлением антрациклинов и циклофосфамида). • Для детей с Т-ОЛЛ — 4-компонентная индукция с преднизолоном. • На 28 день — стандартизация риска в зависимости от ответа на терапию. • Пациенты с Ph+ и гиплодиплоидией расцениваются как очень высокий риск. • Пациенты с реанжировкой гена MLL и транслокацией t(4;11) и медленным ответом также расцениваются как очень высокий риск. • Пациенты с быстрым и средним ответом получают консолидацию по протоколам стандартного и высокого риска в зависимости от иммунологического варианта ОЛЛ. • Пациенты с очень медленным ответом получают дополнительно индукционную терапию в течение 2 недель с оценкой на 42 день. Рекомендации NCI по терапии и профилактике нейролейкоза у детей. Пациенты группы высокого риска с пре-В-ОЛЛ получают только метотрексат (в подгруппе с ранним ответом на терапию) и метотрексат + + лучевая терапия (в группе с медленным ответом). В РФ чаше используют триплеты (метотрексат + цитозар + дексаметазон) эндолюмбально. Использование лучевой терапии для профилактики и лечения нейролейкемии в настоящее время имеет как сторонников, так и противников. Рекомендации по применению консолидации ремиссии у детей. В группе стандартного риска — высокодозный метотрексат. Для детей с антрациклин- или циклофосфанбазисной индукционной терапией рекомендуется поздняя интенсификация спустя 3 месяца после получения ПР. Критерии, определяющие плохой прогноз у взрослых. 1. Возраст старше 25 или 35 лет. 2. Увеличение уровня b2-микроглобулина. 3. Цитогенетические поломки: Ph+; t(4;11) без делеции 7 хромосомы; трисомия 8 хромосомы. Дети и взрослые с L3 вариантом ОЛЛ (беркитоподобные, ассоциированные с t(2;8), t(8;12), t(8;22)) лечатся по протоколам для неходжкинских лимфом. Применение блоковой интенсивной терапии при иммунологически В-зрелом ОЛЛ увеличивает безрецидивную выживаемость с 20 до 60-70%. Для лечения взрослых с Т-ОЛЛ рекомендуются режимы с циклофосфаном. У взрослых пациентов использование L-аспарагиназы ограничено в связи с высоким риском развития токсических реакций. Целесообразность агрессивной постремиссионной терапии доказана только для Т-ОЛЛ. Не доказана целесообразность агрессивной постремиссионной терапии для пациентов с филадельфийской хромосомой, зрелоклеточных В-ОЛЛ с L3, t(4;11). У детей группы стандартного риска ПР достигается в 95% случаев. Все пациенты ОЛЛ, достигшие ПР, должны получать консолидационную терапию до начала поддерживающей терапии. Консолидация при ОЛЛ может быть различной; средними или высокими дозами метатрексата, использованием препаратов, с помощью которых была достигнута ремиссия, различных комбинаций с малой перекрестной резистентностью к препаратам, использованным в фазе индукции, высокие дозы L-аспарагиназы. Поддерживающая терапия продолжается от 2 до 3 лет и включает в себя, как правило, метотрексат и 6-меркаптопурин. Терапия ОЛЛ с Ph+ в настоящее время включает в себя цитостатики и гливек. Использование гливека при Ph-позитивном ОЛЛ увеличивает частоту ПР с 30% до 90%. В рамках данной статьи подробное описание всех возможных используемых в настоящее время протоколов для терапии ОЛЛ не представляется возможным. Эффективность аллогенной трансплантации костного мозга доказана только для пациентов группы очень высокого риска, т. е. ОЛЛ с Ph+. Для пациентов, не имеющих донора, обсуждается и изучается роль гливека в поддерживающей терапии. Учитывая отсутствие значительного прогресса в терапии взрослых больных ОЛЛ на фоне стандартной XT, до настоящего времени открытым остается вопрос — все ли взрослые пациенты с диагнозом ОЛЛ и имеющие родственного HLA-совместимого донора должны получать ТГСК в первой ремиссии, или этот метод должен применяться только у пациентов группы высокого риска? У детей с ОЛЛ Ph+ ТГСК проводится в первой ремиссии, для остальных пациентов — во второй ремиссии. Прогноз для детей группы стандартного риска — хороший, около 80% излечиваются. Для детей с ОЛЛ с Филадельфийской хромосомой характерна 10-летняя безрецидивная выживаемость 40-45%, для детей с реанжировкой МLL гена безрецидивная выживаемость еще хуже (35%). Выживаемость взрослых пациентов с ОЛЛ не превышает 30—35%. Взрослые пациенты в возрасте менее 30 лет имеют лучший прогноз по сравнению с пациентами от 30 до 59 лет. | |
|
| |
| Просмотров: 13787 | |
| Всего комментариев: 0 | |