Современное лечение гемохроматоза
| ГЕМОХРОМАТОЗ Гемохроматоз (пигментный цирроз печени, бронзовый диабет, синдром Труазье—Ано—Шоффара, сидерофилия и др.) — наследственное по аутосомно-рецессивному типу заболевание. Связано с т. н. миссенс-мутациями (мутациями, вызывающими изменение смысла кодона и приводящими к остановке биосинтеза белка) C282Y/ C282Y гена HFE, атипичного большого гена гистосовместимости класса I. Описана большая семья с аутосомно-доминантным гемохроматозом, не связанным с HFE и характеризующимся ранним накоплением железа в клетках ретикуло-эндотелиальной системы. Посредством анализа родословной было установлено, что заболевание локализуется в 2q32. Изменен ген, кодирующий ферропортин (SLCUA3) — протеин, осуществляющий трансмембранный экспорт железа. Показано, что феномен нагрузки железом при аутосомно-доминантном гемохроматозе связан с неконсервативной миссенс-мутацией в гене фер- ропортина. Распространенность гемохроматоза составила у 0,34% среди женщин и 0,68% у мужчин. Распространенность мутации C282Y/C282Y составила также 0,68%, Формирование заболевания обусловлено избыточным накоплением железа в организме, что характеризуется поражением печени, ХТЖ, сердца, кожи, суставов и других органов. Болезнь прогрессирует из-за токсичности гидроксильных радикалов железа, которые активно участвуют в перекисном окислении липидов, повреждают белки и даже ДНК. В отличие от других генетических болезней гемохроматоз может быть потенциально предотвратимым при своевременном выведении избытка железа из тканевых депо. Этиология. Главенствующая роль генетических расстройств доказана. Верифицирован ген, регулирующий накопление железа в организме. Французские ученые обнаружили гормон, который управляет всасыванием железа в слизистой оболочке тонкого кишечника. Малая активность этого гормона и служит причиной гемохроматоза, обусловленного чрезмерным всасыванием железа клетками кишечника. Патогенез. В основе лежит расстройство регуляции механизмов всасывания железа, в результате чего происходит его избыточное накопление в органах, что, в свою очередь, приводит к их реактивному поражению. Допускается возможность нарушения всасывания железа с изменением синтеза трансферрина и транспорта железа, с генетически обусловленным изменением белковой молекулы и увеличением биосинтеза ферритина. Характерной реакцией на избыточное отложение железа является разрастание соединительной ткани, т. е. фиброз. Клинические проявления. Основные клинические синдромы: портальный цирроз печени, пигментация кожи, СД II типа и гиперсидеремия. Отложение железа при этом имеет место не только в печени, но и в сердце, в ПЖ, в слюнных железах, в коре надпочечников, в почках, в легких и в слизистой оболочке ЖКТ. Отложение пигмента в значительной степени определяет внешние проявления заболевания. Наиболее демонстративно поражение кожи, у 25% больных это первый симптом болезни. Кожа бледно-серого цвета, позже она темнеет, приобретает бурый оттенок, становится сухой, лосняшейся. По мере прогрессирования заболевания цвет кожи в значительной мере изменяется и определяется отложением меланина в сочетании с гемосидерином. Складки кожи и ладони лишены пигментации. Второй, очень важный синдром — поражение печени. Печень уплотняется, увеличивается. В большинстве случаев вырисовывается клиническая картина цирроза. Селезенка увеличивается преимущественно при циррозах, особенно в случаях формирования портальной гипертензии. Поражение ПЖ наблюдается у 80% больных. Поражается главным образом инкреторный аппарат — островки Лангерганса. Обычно развивающийся СД компенсируют инсулином, хотя возможны и инсулинорезистентные формы. В патогенезе СД при гемохроматозе важную роль играет сочетанное поражение гипофиза и надпочечников. Поражение сердца возникает на более поздних этапах формирования гемохроматоза. У 15-17% больных развиваются вторичные дистрофические и склеротические изменения, что ведет к нарушению сократительной функции, дилатации и гипертрофии миокарда. Возможны расстройства ритма, на ЭКГ — снижение общего вольтажа, уменьшение и даже появление отрицательных зубцов Т. Имеет место синдром гипогенитализма. Его частота у больных гемохроматозом достигает 50%. Он проявляется импотенцией, выпадением волос, атрофией яичек. Осложнения. Нарушения ритма, расстройства сердечной деятельности, возможно развитие некоронарогенных ИМ, СН. Сравнительно редко развиваются диабетическая и печеночная комы. Больные обычно погибают от кровотечений из расширенных вен пищевода. Диагностика. Мужчины болеют в 20 раз чаще женщин. Высокий уровень железа в крови в сочетании с характерной гиперпигментацией и названными клиническими признаками является критерием диагностики. Уровень железа в сыворотке повышается примерно до 220 мкг% при норме 125 мкг%. Трансферрин сыворотки насыщен приблизительно на 90%, в то время как в норме — только на 30%. Ферритин — основной клеточный белок, накапливающий железо. В норме ферритин, выявляемый в сыворотке крови, содержит небольшое количество железа, и функция, которую он выполняет, неизвестна. Его концентрация пропорциональна запасам железа в организме. Нормальные значения исключают избыточное накопление железа. Этот показатель можно использовать для контроля за эффективностью лечения. При выраженном некрозе гепатоцитов уровень ферритина в сыворотке повышается за счет высвобождения его из клеток печени. Может уменьшаться выделение 17-КС с мочой, но это нельзя назвать патогномоничным симптомом. Наиболее достоверны: гепатобиопсия с определением концентрации железа в печени, МРТ. Возможно выявление ряда неспецифических изменений: атрофия кожи, картина портального цирроза печени, накопление железа в костном мозге (при стернальной пункции в мазке находят свободное железо). В редких случаях с преимущественным поражением сердца диагноз гемохроматоза поставить без биопсии миокарда очень трудно. Визуализационные методы исследования. При однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (КТ) степень ослабления сигнала печенью коррелирует с уровнем ферритина в сыворотке, но этот метод исследования не позволяет выявить перегрузку печени железом в тех случаях, когда его содержание менее чем в 5 раз превышает норму. Точность определения значительно увеличивается при КТ с использованием двух уровней энергии. Железо, которое является естественным парамагнитным контрастным веществом, можно определять методом МРТ. При перегрузке железом значительно уменьшается время релаксации при исследовании в Т7-режиме. Хотя с помощью КТ и МРТ можно выявить значительную перегрузку железом, они, тем не менее, не позволяют точно определить его концентрацию в печени. Морфологические изменения. Пункционная биопсия печени является лучшим методом подтверждения диагноза. Она также позволяет определить выраженность фиброза или цирроза печени и степень накопления железа. Количество железа в биоптате коррелирует с общим запасом железа в организме. В печени чаще всего обнаруживается морфологическая картина портального цирроза, на фоне которого в гепатоцитах выявляются крупные гранулы желтовато-коричневого пигмента. Часть гранул содержит гемосидерин. Гранулы пигмента накапливаются также в клетках Купфера, в синусоидах. В соединительной ткани много макрофагов. При плотной фиброзированной печени бывает трудно произвести пункционную биопсию, но если биоптат удается получить, в нем можно выявить характерный пигментный цирроз. Срезы печени окрашивают реактивом Перлса. Степень накопления железа оценивают визуально (от 0 до 4+) в зависимости от процента окрашенных паренхиматозных клеток (0—100%). Количество железа определяют также химическими методами. Если нет свежего препарата, можно исследовать ткань, залитую в парафиновый блок. Зная содержание железа (в микрограммах или микромолях на 1 г сухой массы), вычисляют печеночный индекс железа (содержание железа в микромолях на 1 г сухой массы, деленное на возраст в годах). У больных с гемохроматозом содержание железа в печени зависит от возраста. Показано, что печеночный индекс железа позволяет дифференцировать гомозигот (индекс выше 1,9) от гетерозигот (индекс ниже 1,5) и больных с алкогольным заболеванием печени. Лечение. Рекомендуется диета с достаточным или даже с избыточным содержанием белка. Железо можно удалять с помощью кровопусканий; при этом из тканевых запасов удаляется 130 мг в сутки. Регенерация крови происходит чрезвычайно быстро, синтез гемоглобина ускоряется в 6—7 раз по сравнению с нормой. Необходимо удалять большие объемы крови, поскольку с 500 мл крови выводится только 250 мг железа, а в тканях содержится в 200 раз больше. В зависимости от исходных запасов требуется удалить от 7 до 45 г железа. Кровопускания по 500 мл производят 1 раз в неделю, а при согласии больного — 2 раза в неделю до тех пор, пока уровни сывороточного ферритина снизятся до 10 мкмоль/л, железа до II мкмоль/л, насыщения им трансферрина сыворотки менее 15%. Средняя продолжительность жизни больных, которых лечили кровопусканиями, оказалась значительно больше, чем у больных, которым кровопускания не производили. Кровопускания способствуют улучшению самочувствия и увеличению массы тела. Уменьшаются пигментация и гепатосгшеномегалия. Улучшаются биохимические показатели функции печени. У некоторых больных облегчается лечение СД. Течение артропатии не изменяется. Может уменьшиться выраженность СН. Из лекарственных препаратов показан десферрал (десферроксамил) — в/и или в/в капельно ежедневно по 10 мл 10% раствора. Для удаления железа из организма могут быть также использованы плазмаферез и гемосорбция. Скорость накопления железа колеблется от 1,4 до 4,8 мг/сут, поэтому после нормализации уровня железа для предотвращения его накопления необходимо каждые 3 мес производить крововопускание с удалением 500 мл крови (до Ht менее 0,5 и общей железосвязывающей способности сыворотки крови менее 50 ммоль/л). Диету с низким содержанием железа подобрать невозможно. Атрофию гонад можно лечить заместительным в/м введением препаратов тестостерона пролонгированного действия. Инъекции человеческого хорионического гонадотропина позволяет увеличить объем яичек и количество спермы. Для лечения СД, помимо диеты, при необходимости назначают инсулин. У некоторых больных СД не поддается коррекции. Выживаемость после трансплантации печени при наследственном гемохроматозе ниже, чем при других заболеваниях (53% против 81 % через 25 мес). Более низкая выживаемость связана с осложнением со стороны сердца и сепсисом, что подчеркивает значение ранней диагностики и лечения. | |
|
| |
| Просмотров: 7363 | |
| Всего комментариев: 0 | |