Современное лечение болезни Крона
| БОЛЕЗНЬ КРОНА (Регионарный энтерит) Болезнь Крона — неспецифическое воспалительное заболевание слизистой оболочки пищеварительного тракта неустановленной этиологии с преимущественным поражением дистального отдела тонкой кишки, рецидивирующим течением и часто возникающими осложнениями в виде внутренних и наружных свищей, стриктур, а также внекишечными патологическими проявлениями со стороны кожи, суставов, глаз. Эпидемиология. В США насчитывалось свыше 500 000 больных язвенным колитом и БК. За истекшие годы эта величина выросла. Изолированное поражение подвздошной кишки наблюдается приблизительно в 35% случаев, в подвздошной и толстой кишках — в 45%; БК толстой кишки — приблизительно в 20%. Изолированное поражение аноректальной области отмечается только у 3% больных. Могут одновременно поражаться несколько участков ЖКТ. Среди женщин БК встречается несколько чаще. Пик заболеваемости приходится на 20—30 лет. В этот период частота БК среди женщин достигает 11 на 100 000, а среди мужчин — 7 на 100 000. Этиология болезни неизвестна, предполагается большая роль генетических факторов. Б К часто сочетается с такими генетически детерминированными заболеваниями, как анкилозирующий спондилит, синдром Тернера. Однако четкой взаимосвязи с определенным HLA-генотипами не доказано. Установлено, что распространенность БК среди членов семей I степени родства больных этой болезнью в 21 раз выше, чем среди людей, не состоящих с ними в родстве. Семейный характер выявлен у 35% больных. Возможно, что причиной этой болезни могут быть нарушения барьерной функции тонкой кишки. Патогенез. Считается, что в патогенезе участвуют иммунологические, микробные и нейрогуморальные механизмы. БК сочетается с различными внекишечными проявлениями в 25—35% случаев. Нарушение функции вегетативной нервной системы является характерной чертой этой болезни. При БК нередко развивается гранулематозное воспаление с поражением всей толстой кишки, всех ее слоев, включая серозную оболочку. Гистологически выявляются туберкулезные узелки с эпителиоидными и гигантскими клетками, не содержащие, однако, бактерий и не подвергающиеся творожистому распаду. Процесс часто приводит к стенозированию участков кишки, образованию язв и межкишечных свищей. При БК в процесс могут вовлекаться задний проход и перианальные ткани. Патоморфология. Самый ранний макроскопический признак повреждения при БК — крошечное изъязвление слизистой оболочки. Воспалительный процесс постепенно распространяется на все слои стенки кишки и особенно выражен в подслизистой основе. Характерные признаки — утолщение стенки и сужение просвета пораженного органа или его сегмента; часто в брюшной полости образуется инфильтрат, доступный пальпации. Рельеф слизистой оболочки нередко приобретает своеобразный вид булыжной мостовой за счет инфильтрации стенки кишки лимфоидными клетками и пересечения ее глубокими. Главная особенность гистологической картины БК — типичное трансмуральное поражение стенки кишечника и наличие неказеозных саркоидоподобных эпителиоидных гранулем с клетками Пирогова—Лангханса. Однако отсутствие гранулем не дает оснований для исключения болезни Крона, так как их находят приблизительно в 30—40% случаев при гистологическом исследовании биопси иного материала. Гистологическое исследование позволяет видеть выраженную инфильтрацию собственной пластинки слизистой оболочки и подслизистой основы лимфоидными клетками, толстостенные сосуды с явлениями васкулита. В процесс может вовлекаться брыжейка, которая становится отечной и утолщенной. Трансмуральное воспаление, глубокие язвы, отек и фиброзные изменения стенки кишки создают условия для нарушения проходимости, свищей и абсцессов. Пораженные сегменты тонкой кишки резко отграничены от смежных нормальных кишечных петель, соответствуя понятию «регионарный энтерит». Классификация. Общепризнанной классификации БК нет. Отмечается анатомическая локализация и распространенность изменений, констатируются осложнения (чаще всего свищи), общее состояние больного, фаза течения (обострение, ремиссия). Процесс может быть острым (острый илеит) и хроническим, рецидивирующим. Рабочая группа в Вене в 1999 г. предложила клиническую, или фенотипическую, классификацию БК. Целью ее является стандартизация клинического описания пациентов, необходимая для клинических и научных исследований. В венскую классификацию включены три основных различия БК: A. Возраст до 40 лет, 40 лет и старше. L. Локализация: терминальный отдел тонкой кишки, толстая кишка, илеоцекальная область, верхние отделы желудочно-кишечного тракта. B. Течение: без сужений, без пенетраций, с сужением, с пенетрацией. Указываются также внекишечные проявления. Клинические проявления. Главными симптомами БК являются лихорадка, боли в животе и поносы, часто без примеси крови; резкая общая утомляемость, слабость или недомогание, потеря веса (иногда значительная). Клиническая симптоматика может меняться в зависимости от локализации патологического процесса. При БК толстой кишки заболевание длительное время может протекать бессимптомно или начинаться с диареи. При этом патологических примесей в кале может не быть, иногда имеется незначительное количество слизи. Общее состояние страдает мало. При прогрессировании в кале могут появляться кровь, гной. Ухудшается общее состояние больного — имеют место лихорадка, снижение веса, слабость. Ректальные кровотечения бывают редко. Могут встретиться тяжелые аноректальные осложнения, такие как свищи, трещины й периректальные абсцессы. Стенки кишки при БК обычно утолщаются. Могут встречаться артриты — чаще, чем другие внекишечные симптомы. При поражении тонкой кишки развиваются поносы в сочетании с недомоганием, прогрессирующей слабостью, похуданием, правосторонними болями в животе. Субфебрилитет, анорексия. тошнота, а иногда рвота также могут иметь место. Боли в животе могут быть постоянными, ноющими или схваткообразными, что отражает чаще степень сужения просвета кишки — стеноз. Диарея нередко умеренная, обычно без примеси крови, если нет поражения прямой кишки. При развитии спаек петель кишок при пальпации живота может определяться болезненный конгломерат. Встречаются легкая анемия, лейкоцитоз и некоторое повышение СОЭ. При остром илеите диагноз практически ставится только на операционном столе при подозрении на острый аппендицит. При этом хирург видит своеобразно измененный терминальный отдел подвздошной кишки и мезоаденит, совершенно не типичный для острого аппендицита. При хронических формах БК заболевание может протекать своеобразно и проявляться необъяснимой лихорадкой и похуданием, заставлявшими не без оснований предполагать злокачественную опухоль. У некоторых больных БК может сразу проявляться симптомом кишечной непроходимости, а иногда неожиданным появлением свищей. В то же время при поражении тонкой кишки могут иметь место симптомы нарушенного всасывания на фоне похудания и умеренной лихорадки. Клинические формы, БК с локализацией в кишечнике имеет следующие клинические формы: I) острый илеит (илеотифлит); 2) еюноилеит с синдромом тонкокишечной непроходимости; 3) хронический еюноилеит с синдромом нарушенного всасывания; 4) гранулематозный колит; 5) гранулематозный проктит; 6) гранулематозный аппендицит. Осложнения заболевания часто могут быть местными, связанными с кишечным воспалением и вовлечением в процесс близкорасположенных структур. Это кишечная непроходимость (20—30%), которая вначале может быть обусловлена отеком слизистой оболочки, а в более поздних стадиях — фиброзом и сужением просвета кишки; свищи разной локализации, а также перфорация кишечной стенки, чаще прикрытая. Крайне редко встречается БК желудка и ДПК. При БК развивается ЖКБ (до 30%), что связано с изменением литогенных свойств желчи, вызванных стойкими нарушениями абсорбции желчных кислот в подвздошной кишке. Из осложнений общего характера наиболее часто анемия, особенно — ЖДА, связанная с кровопотерей. Диагностика. Диагноз остро текущей БК часто устанавливают во время лапаротомии, проводимой по поводу предполагаемого острого аппендицита. На операции обнаруживают плотный гиперемированный участок кишки, увеличенные лимфатические узлы корня брыжейки и наличие осложнений (перфорация, абсцесс, стеноз). В этих случаях необходимо провести серологические исследования для дифференциального диагноза с иерсиниозом, который может проявляться развитием острого терминального илеита. При стенозирующей и первично хронической форме БК диагностика очень трудна, болезнь устанавливают обычно спустя 3-5 лет после появления клинической симптоматики. Основным методом диагностики БК до сих пор остается рентгенологический. С его помощью можно установить три морфологические стадии БК. I стадия (ранние изменения). Характерные признаки: утолщение и выпрямление складок из-за подслизистого отека, наличие множественных мелких поверхностных язв диаметром 0,1-0,2 см, окруженных воспалительным валом. Стенка кишки сохраняет эластичность. II стадия (промежуточные изменения). Характерные признаки: наличие нодулярного рельефа, изъязвлений, ригидность брыжеечного края и выбухание противоположного края в виде псевдодивертикулов. Кишечная стенка значительно утолщена, ширина просвета кишки в пределах нормы. Нодулярные дефекты диаметром менее 1 см обычно одинаковых размеров являются результатом комбинации подслизистого отека с атрофией и рубцеванием слизистой оболочки. IIIстадия (выраженные изменения).Типичные признаки: язвенно-нодулярный рельеф слизистой оболочки (симптом булыжной мостовой), наличие глубоких щелевидных изъязвлений со спазмом и сформировавшимся сужением просвета в виде шнура. Расстояние между петлями увеличено, стенки утолщены, ригидны. Применение эндоскопического метода с гистологическим исследованием слизистой оболочки тонкой кишки ограничивается из-за недоступности большей ее части визуализации с помощью современной эндоскопической техники. Однако распознавание ранних проявлений БК возможно только эндоскопически. Для осмотра слепой кишки и терминального участка подвздошной кишки протяженностью от 10 до 30 см применяют колоноскопию. Для осмотра верхних отделов тонкой кишки используют интестиноскопию с помощью специального фиброскопа. В типичных случаях слизистая оболочка кишки резко отечна, утолщена, с грубыми складками, изъязвлена («линейные язвы»), легко ранима, с многочисленными геморрагиями. При локализации гранулематозного процесса в желудке или двенадцатиперстной кишке наблюдаются деформация и сужение желудка, характерное изменение рельефа слизистой оболочки за счет подслизистых узлов, появление псевдодивертикулов и др. Гистологическое исследование биоптатов в большинстве случаев не позволяет получить патогномоничные признаки БК, поэтому решающее значение в диагностике принадлежит макроскопическим изменениям стенки кишки. Степень активности БК может быть определена в баллах с помощью специального индекса (разработан Бестом). Учитываются число дефекаций, интенсивность боли, самочувствие, температура тела, дефицит массы тела, гематокрит, внекишечные проявления. Считается, что число баллов от 80 до 149 соответствует легкой степени обострения процесса, от 150 до 249 — умеренной, свыше 250 — выраженному обострению. По изменению количества баллов можно оценивать и изменение состояния больного. Диагностически значимым является изменение состояния не менее чем на 60 баллов: при увеличении индекса на 60 баллов и более говорят об ухудшении состояния, при уменьшении на 60 баллов и более — об улучшении. Дифференциальный диагноз. Клинические симптомы БК чрезвычайно многообразны, и правильный диагноз в большинстве случаев устанавливают через несколько лет после начала болезни. Молодой возраст больного, постоянные боли в правой подвздошной области, диарея, лихорадка и потеря массы тела, особенно пальпируемая в этой зоне инфильтрация и перианальные изменения делают диагноз БК весьма вероятным. У больных с острой формой болезни следует исключить иерсиниоз и другие острые кишечные и паразитарные заболевания. Дифференциальный диагноз с БК следует проводить у всех больных с перианальными свищами и трещинами, а также с лихорадкой, узловатой эритемой и артритами неустановленной этиологии. При острой форме с тяжелым течением дифференциальный диагноз следует проводить с некротическим энтеритом, вызванным CI. perfringens, и эозинофильным гастроэнтеритом. Приходится также проводить дифференциальный диагноз с аппендикулярным инфильтратом, дивертикулитом слепой кишки, туберкулезом, грибковыми поражениями илеоцекальной зоны, амебиазом и бактериальными инфекциями (сальмонеллез, шигеллез, кампилобактероз, иерсиниоз). Если болезни предшествовало лечение антибиотиками, то следует исключить псевдомембранозный колит. Для этого требуется провести посев кала на CI. difficile. Сходные с БК рентгенологические признаки могут быть при раке слепой кишки, карциноиде и лимфосаркоме, радиационном энтерите и туберкулезном илеотифлите. Обязательно следует исключить иерсиниозный илеит, клинические проявления которого очень схожи с таковыми при БК тонкой кишки, для этого проводят соответствующие серологические и бактериологические исследования, в сомнительных случаях — повторные рентгенологические исследования терминального отдела подвздошной кишки. При иерсиниозном илеите в отличие от БК изменения кишки обратимы. Если болезнь ограничена толстой кишкой, дифференциальный диагноз с язвенным колитом может быть очень трудным. Гранулематозный колит более вероятен в тех случаях, когда ободочная кишка поражается сегментарно, а прямая кишка не поражается, отсутствуют ректальные кровотечения. Параректальные свиши и трещины прямой кишки также более характерны для БК. Лечение. Консервативная терапия. В период обострения должен быть обеспечен полный физический и психический покой. Для обеспечения последнего назначают умеренную седативную терапию. Диета предусматривает механическое и химическое щажение пищеварительного тракта. Рекомендуется ограничение углеводов и жиров с одновременным увеличением доли белков (до 130-150 г). Медикаментозная лечебная тактика при БК должна определяться степенью активности патологического процесса. При небольшой активности хороший эффект может быть достигнут с помощью базисной терапии препаратами 5-аминосалициловой кислоты — 5-АСК (месалазин). У больных с более выраженными обострениями ремиссия достигается назначением гормонов и переводом на частичное или полное парентеральное питание. Применяют растворы аминокислот (аминоплазмаль Е 10% и др.) по 500 мл ежедневно, 40% раствор глюкозы в количестве 500 мл, жировые эмульсии (липофундин 10%) по 500 мл ежедневно или через день. Особенности клинического течения болезни делают оценку лечения очень сложной. При этой болезни могут быть длительные спонтанные ремиссии. Как показывают наблюдения, у каждого третьего больного ремиссия на срок от 4 мес до 2 лет наступала даже при лечении плацебо. Для лечения БК применяют противовоспалительные препараты, антибиотики и симптоматические средства. Противовоспалительные средства. Основу медикаментозной терапии составляют месалазин и кортикостероиды. Таблетки месалазина покрыты рН-чувствительной смолой, благодаря которой 15—30% 5-АСК, находящейся в таблетке, начинает растворяться в подвздошной кишке. Основная часть активного вещества (60-75%) высвобождается из таблетки в толстой кишке. Месалазин постепенно высвобождается из микрогранул и достигает всех отделов кишечника от двенадцатиперстной до прямой кишки. Поэтому данный препарат можно применять при любой локализации БК в кишечнике. Препараты, содержащие 5-АСК, успешно применяют для лечения больных с БК умеренной активности (менее 150 баллов по Бесту). При выраженной активности (свыше 150 баллов), а также при отсутствии эффекта от лечения препаратами 5-АСК показано применение преднизолона. Его следует назначать сразу же больным со среднетяжелым и тяжелым течением болезни. Ежедневная доза должна корректироваться с учетом степени тяжести болезни, максимальная — 1,0 мг на 1 кг массы тела. ГКС могут быть назначены в/в в высокой дозе в случае тяжелого течения болезни. Если БК локализуется в прямой кишке, то ГКС назначают в клизмах дважды в день ежедневно. Долговременное применение ГКС ограничивается системными осложнениями и побочными эффектами — СД, АГ, остеопорозом и кровотечениями. Спустя 3-4 нед дозу препарата снижают на 5 мг в неделю. Возникновение рецидива предупреждают введением 100 мг гидрокортизона в/в капельно в 150 мл изотонического раствора хлорида натрия ежедневно в первые 3—5 дней очередного снижения дозы преднизолона. В настоящее время успешно решается задача создания нового поколения ГКС с преимущественно местным действием. Особенно хорошо себя зарекомендовал будесонид. Препарат легко проникает через клеточные мембраны, распределяется в воспаленных тканях, быстро подвергается печеночному метаболизму и становится биологически неактивным. Капсула с будесонидом покрыта составом, устойчивым к кислому желудочному соку. Защитный слой растворяется при рН>6,4,т. е. в терминальном отделе подвздошной кишки. Поэтому препарат особенно активен в этом отделе кишечника, где его концентрация достигает наиболее высоких значений. Очень высокое сродство к глюкокортикоидным рецепторам обеспечивает будесониду ударное локальное действие в месте воспаления. По мере всасывания 90% будесонида в печени связывается с альбумином и становится биологически неактивным. Лишь 10% вещества оказывает системное влияние. Стандартная доза будесонида для лечения БК в острой стадии 9 мг в день. Она соответствует примерно 40 мг преднизолона. Доза распределяется в течение суток на 3 приема. Постепенного уменьшения дозы не требуется, так как синдрома отмены при лечении будесонидом не возникает. Показанием для применения препарата служит острая стадия БК легкой и средней степени тяжести с вовлечением подвздошной кишки и/или части ободочной (восходящей) кишки. Будесонид не показан больным с локализацией БК в желудке и верхних отделах тонкой кишки, а также при наличии внекишечных поражений, т. е. поражений кожи, глаз, суставов, так как препарат действует локально. Таким образом, ГКС местного действия являются основными препаратами в лечении БК легкой и средней степени тяжести. Единого мнения о целесообразности использования иммунодепрессантов (азатиоприн) пока нет. Иммунодепрессанты лучше применять при длительной терапии кортикостероидами с целью достижения стойкого клинического эффекта с помощью минимальных доз (2,5—5 мг для преднизолона). Азатиоприн назначают в дозе 2,5—4 мг/кг в сут в течение 2—4 мес. Антицитокины. Воспаление кишечника характеризуется избыточной продукцией многочисленных противовоспалительных цитокинов: интерлейкинов, фактора некроза опухоли-а (TNFa) и др. Перспективы создания новых противовоспалительных препаратов связывают с синтезом фармакологических средств, оказывающих антицитокиновое действие. Уже первые попытки создания таких препаратов показали, что они позволяют достигнуть ремиссии в более короткие сроки по сравнению с традиционными противовоспалительными препаратами. Поскольку TNFa играет центральную роль в патогенезе воспаления, предложены препараты, вырабатывающие моноклональные антитела к TNFa. К ним относится инфликсимаб, назначаемый из расчета 5 мг/кг, длительность курса — около 6 мес. Инфликсимаб обеспечивает быстрое стихание обострения и устойчивую ремиссию БК. Антибиотики. При появлении высокой лихорадки на фоне противовоспалительной терапии, наличии гнойных осложнений, в том числе инфильтрата в брюшной полости, больному необходимо назначать антибиотики. Применяют полусинтетические пенициллины (ампициллин) в дозах 0,5—1 г в/в или в/м через каждые 4—6 ч. Курс лечения обычно не должен превышать 2 нед из-за опасности развития тяжелого дисбактериоза. Одновременно можно применять также метронидазол в дозе 1—1,5 г вдень. Метронидазол является, кроме того, и эффективным альтернативным лекарством при БК: особенно он показан больным с локализацией процесса в илеоцекальной области, толстой кишке и перианальной зоне. Доза метронидазола составляет 10—20 мг/кг в сут, но положительный эффект наступает не ранее чем через 4—6 нед. Симптоматические средства. В качестве симптоматических средств можно использовать смекту или альмагель, чтобы уменьшить диарею. Больным с обширным поражением подвздошной кишки или после ее резекции назначают холестирамин, который связывает желчные кислоты, вызывающие секрецию воды и электролитов в толстой кишке. Препарат принимают по 1 чайной ложке 3 раза в день за 40 мин до еды, запивая водой. Курс лечения 7—14 дней. Больным с локализацией процесса в подвздошной кишке в связи с возможным развитием b2-дефицитной анемии систематически проводят курсы заместительной терапии из расчета 600 мкг цианокобаламина в/м каждые 6—8 нед. При поражении тонкой кишки и симптомах нарушенного всасывания назначают жирорастворимые витамины, фолиевую кислоту и витамин В12. Необходимо добавлять препараты кальция, железа, магния и цинка. При плохом аппетите можно применить частичное энтеральное питание, если всасывание в тонкой кишке не нарушено. Поддерживающее лечение. Когда наступает ремиссия БК, ГКС следует постепенно отменять. Отмену лекарства надо осуществлять очень медленно (не больше чем 2,5-5 мг каждые 14 дней) и оставлять больного на поддерживающей терапии (5-15 мг преднизолона ежедневно) в течение месяцев и даже лет. Хирургическое лечение. Различают абсолютные и относительные показания к оперативному лечению БК. К абсолютным показаниям относятся перфорация и перитонит, токсическая дилатация кишки, тяжелые кровотечения и острая кишечная непроходимость. Относительные показания: отсутствие эффекта от комплексной медикаментозной терапии, наличие хронической частичной кишечной непроходимости, а также поражений кожи, глаз и суставов, не поддающихся консервативному лечению. Приблизительно 70% больных требуется хирургическое лечение, и до 40% из них с локализацией процесса в тонкой кишке подвергаются повторной ее резекции. Результаты хирургического лечения при локализации БК в толстой кишке несколько лучше, чем при локализации в тонкой, так как повторные резекции последней ведут к ухудшению всасывания. После резекции пораженного участка кишки больной должен находиться под наблюдением гастроэнтеролога и при необходимости ему вновь назначают медикаментозное лечение. Профилактика рецидивов. После полной отмены медикаментозного лечения, как правило, неизбежны рецидивы в течение 6—12 мес. В связи с этим появляется необходимость в назначении постоянного поддерживающего лечения небольшими дозами месалазина, преднизолона или комбинацией данных препаратов. В этих случаях наступление рецидива, возможно, бывает связано с тем, что больной самостоятельно прекращает назначенное ему лечение. Профилактика обострений достигается также подбором симптоматических средств. Так, для устранения хронической диареи можно длительно применять холестирамин. Терапию холестирамином следует сочетать с парентеральным введением жирорастворимых витаминов A, D, Е и К. Больным назначают раствор ацетата ретинола в масле по 50 000 ME в/м; 0,5% спиртовой раствор эрпжальциферола внутрь по 10-15 капель; 5% масляный раствор ацетата токоферола по 1 мл в/м; 1% раствор викасола по 1 мл в/м ежедневно в течение 2—3 нед не реже 2 раз в год. Прогноз. Хроническая БК характеризуется пожизненными обострениями. Прогноз серьезно отягощается еще и возможностью развития таких осложнений, как кишечная непроходимость, перфорация кишки, сепсис, истощение или развитие рака кишки. | |
|
| |
| Просмотров: 13337 | |
| Всего комментариев: 0 | |