Современное лечение хронических гепатитов
| (Назад) к началу статьи Современные методы лечения хронических гепатитов Современные методы лечения хронического гепатита ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ Диета. Необходимо довести суточное количество вводимого белка до 2 г/кг массы тела. При портосистемной энцефалопатии количество вводимого белка минимизируется. Рационально введение 50% животных и 50% растительных белков. Углеводы — до 4—6 г/кг массы тела. Рекомендуется применение риса, овсянки, манной крупы, хлеба, сахара и меньше продуктов, содержащих клетчатку. Жиры вводят в количестве до 1,5 г/кг массы тела. Необходимо полноценное витаминное питание. Лекарственная терапия. При лечении неактивного гепатита можно обойтись назначением витаминов и гепатопротекторов. Эти же препараты могут быть использованы в качестве фоновой терапии при активных гепатитах. Витамины лучше давать энтерально, но возможно и проведение курсов парентерального введения. Суточные дозы: витамин В2 — 5—15 мг, витамин В6 — 50—120 мг, фолиевая кислота — 15—20 мг, витамин В12 — 200 мкг. Эту смесь, естественно, рекомендуется вводить не в одном шприце, через день. Гепатопротекторы — комплексные препараты в основном растительного происхождения, предназначенные для повышения устойчивости печени к токсическим воздействиям, способствующие восстановлению ее функций, нормализующие или усиливающие активность ферментов клеток печени. Основной функцией гепатопротекторов является предохранение клеток печени от повреждающего воздействия различных факторов. Один из наиболее популярных гепатопротекторов — эссенциале, который вводят парентерально или принимают per os. Это мембранопротектор, действующим началом которого являются эссенциальные ФЛ, представленные холинофосфатидами, ненасыщенными жирными кислотами. Препарат улучшает функциональное состояние гепатоцитов, уплотняет патологически порозные мембраны клеток и их органеллы. Выпускается в ампулах по 5 мл (250 мг активного вещества) и по 10 мл (1000 мг), в капсулах для перорального употребления по 175 и 300 мг. Эссенциале можно назначать и при персистирующем гепатите, и даже при печеночной недостаточности. Продолжительность приема — не менее 2 мес. В настоящее время широко используется гептрал (адеметионин). Относится к группе гепатопротекторов с антидепрессивной активностью. Обладает детоксикационным, регенерирующим, антиоксидантным, антифиброзируюшим и нейропротективным действием. Адеметионин (b-аденозил-1-метионин) — биологическое вещество, встречающееся во всех тканях и жидких средах организма. Его молекула включена в большинство биохимических реакций и как донор метиловой группы — метилирование фосфолипидов в составе липидного слоя клеточной мембраны (трансметилирование), и как предшественник физиологических тиоловых соединений — цистеина, таурина, глютатиона, одного из самых важных внутриклеточных антитоксических агентов, СоА и др. (транссульфурирование), и как предшественник полиаминов — путресцина, стимулирующего регенерацию клеток, пролиферацию гепатоцитов, спермидина, спермина, входящих в структуру рибосом (аминопропилирование). Показания — внутрипеченочные холестазы: токсические (в том числе алкогольные), вирусные, лекарственные (антибиотики, противоопухолевые, противотуберкулезные и противовирусные препараты, трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы), цирротические и прецирротические состояния; энцефалопатии вторичного генеза; депрессивный и абстинентный синдром. Средняя доза гептрала в сутки составляет 1600 мг; так как эффект дозозависим, в некоторых случаях можно назначать гептрал в дозе 3200 мг, которая переносится нормально. Урсодеоксихолевая кислота (УДХК) обладает холелитолитическим, желчегонным, гепатопротектнвным, гипохолестеринемическим, иммуномодулирующим действием. УДХК, стабилизируя мембраны гепатоцитов и холангиоцитов, оказывает прямое цитопротективное действие, уменьшает концентрацию гидрофобных желчных кислот в энтерогепатической циркуляции (тем самым предупреждается их токсическое воздействие на мембраны гепатоцитов и на эпителий желчных протоков), а также снижает аутоиммунность процесса (препараты урсофальк, урсосан и др.). Обладая высокими полярными свойствами, УДХК образует нетоксичные смешанные мицеллы с аполярными (токсичными) желчными кислотами, что снижает способность желудочного рефлюктата повреждать клеточные мембраны при билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите. Иммуномодулирующее действие обусловлено угнетением экспрессии HLA-антигенов на мембранах гепатоцитов и холангиоцитов, нормализацией естественной киллерной активности лимфоцитов и др. Достоверно задерживает прогрессирование фиброза у больных первичным билиарным циррозом, муковисцидозом и аткогольным стеатогепатитом, уменьшает риск развития варикозного расширения вен пищевода. Препараты применяются в дозе 10-15 мг/кг до разрешения холестаза, в дальнейшем показано длительное лечение в поддерживающих дозах. При систематическом приеме УДХК становится основной желчной кислотой в сыворотке крови и составляет около 48% общего количества желчных кислот в крови. Включается в систему желудочно-кишечной циркуляции. Из других печеночных протекторов следует отметить хофитол — экстракт свежих листьев артишока полевого. Хофитол кроме гепатопротективного и желчегонного действия обладает диуретическим эффектом и снижает содержание мочевины в крови. Хофитол оказывает метаболическое, мембраностабилизирующее и энергетическое воздействие. Наиболее эффективен хофитол при лечении больных с токсическими формами поражения, холестазом, с сочетанной сердечной патологией и застойной сердечной недостаточностью, а также с поражением почек. Силимарин (легалон, карсил) взаимодействует со свободными радикалами в печени и переводит их в менее токсичные соединения, прерывая процесс перекисного окисления липидов; препятствует дальнейшему разрушению клеточных структур. В поврежденных гепатоцитах стимулирует синтез СТруКТурНЫХ и функциональных белков и фосфолипидов (за счет специфической стимуляции РНК-лолимеразы А), стабилизирует клеточные мембраны, предотвращает потерю компонентов клетки (трансаминаз), ускоряет регенерацию клеток печени. Тормозит проникновение в клетку некоторых гепатотоксичных веществ (яды гриба бледной поганки). Клинически действие проявляется улучшением общего состояния больных с заболеваниями печени, уменьшением субъективных жалоб, улучшением лабораторных показателей (снижение активности «печеночных» трансаминаз и ЩФ, содержания билирубина). Используется в виде таблеток (драже) по 35 или 70 мг. Можно принимать и в растворе по 1/2 чайной ложки 3 раза в день. Очень близок к ним по механизму действия отечественный препарат силибор, растительного происхождения. Таблетки по 40 мг принимают трижды в день в течение 3—6 мес. Катерген (Catergen). Тетраокси-5,7,3',4'-флавонол-3. Синонимы: Цианиданол, Ansoliver, Clanidanol, Cianidol, Hepanorm, Transepar и др. Относится к группе природных флавоноидов и по химической структуре весьма близок к кверцетину и рутину, а также к силибинину. Применяется в качестве гепатопротекторного средства для улучшения функции печени у больных вирусным гепатитом, при компенсированном циррозе печени вирусной этиологии, хронических поражениях печени алкогольной этиологии (умеренной степени) и при других токсических поражениях печени. Полагают, что механизм гепатопротекторного действия обусловлен связыванием токсичных свободных радикалов и стабилизацией клеточных мембран и лизосом (что свойственно и другим флавоноидам). Назначают внутрь до или во время еды по J таблетке (0,5 г) 3 раза в день. Применяют длительно (продолжительность курса около 3 мес). Возможные побочные явления: тяжесть в области желудка, изжога, позывы на рвоту. Форма выпуска: таблетки розового цвета по 0,5 г в упаковке по 40 штук. При холестазе целесообразно назначение липоевой кислоты, холестирамина и пр. При алкогольном гепатите больным категорически запрещается алкоголь, рекомендуется покой (лучше — постельный режим), лицам физического труда — резкое уменьшение нагрузок, сбалансированная диета, богатая витаминами. Лечение активного гепатита вирусного происхождения. Сегодня главным направлением терапии является непосредственное воздействие на вирус. Одновременно при этом реализуется антифибротический и иммуномодулируюший эффект. Всеми этими тремя качествами обладают интерфероны (ИФН). ИФН — это семейство неспецифических регуляторных белков, которые задерживают репликацию некоторых вирусов. В организме ИФН синтезируются лимфоцитами, фибробластами и другими клетками. Установлено, что их концентрация (в частности, ИФНсс) в крови у больных с ХАГ снижена. В настоящее время существуют три основных коммерческих препарата ИФНа. Очищенный нативный ИФНа (ИФНа-lns, Велферон) получают из лимфобластоидных клеток человека, подвергавшихся действию вируса Сендай. Он представляет собой смесь различных подтипов ИФНа. Два других препарата — ИФНa-2b (Интрон-А) и ИФНа—2а (Роферон-А) — получают рекомбинантным методом. Все три препарата применяют только парентерально. На длительное время ИФНа обычно назначают подкожно. Сочетание солей цинка с интерфероном значительно потенцирует действие последнего. Ламивудин — второй препарат, который рекомендован для лечения ХГ. Ламивудин представляет собой аналог цитозина, который фосфорилируется в трифосфат (ЗТС-ТР). Последний обладает способностью встраиваться в растущую цепь ДНК вируса, вызывая ее прерывание. Это происходит как во время обратной транскрипции первой, так и синтеза второй цепочки ДНК. Эффективность ламивудина доказана в лечении различных групп пациентов ХГВ. Наиболее важным прогностическим фактором положительного ответа калечение ламивудином считается исходный уровень АлАТ, превышающий норму в 5 раз. Стандартная доза — 100 мг/сут, длительность лечения — не менее (2 мес. Ламивудин эффективен в лечении как Н BeAg-позитивных, так и HBeAg-негативных больных хроническим гепатитом В, он подавляет репликацию вируса, приводит к нормализации сывороточных трансаминаз и улучшению гистологической картины ткани печени даже без достижения эрадикации HBV. В целом полный ответ наблюдался у 76—96% больных, леченных в течение 6—12 мес. Частичный вирусологический и биохимический ответ встречался в 65—90% и 60-96% случаев соответственно. Эффективность ламивудина у HBeAg-позитивных больных составляет 47% при уровне АлАТ, превышающем норму более чем в 5 раз. Хронический вирусный гепатит В (вирус в фазе репликации). Основные цели лечения — достижение стойкого подавления репликации HBV и ремиссии заболевания печени. В качестве критериев эффективности лечения используются следующие показатели: нормализация уровня АлАТ; исчезновение HBV ДНК и HBeAg (с формированием или без формирования НВеАЬ); улучшение гистологической картины печени. Рекомендуется использование интерферона-a и ламивудина. а-Интерферон (интрон-А, велферон, роферон и др.) вводится в/м 5 млн ME 3 раза в неделю в течение 6 мес или 10 млн ME 3 раза в неделю в течение 3 мес. В последние годы терапевтическая тактика дифференцируется в зависимости инфицирования «диким» или мутантным по ргесоге-области генома вирусами. В первом случае наиболее эффективен курс а-интерферона, в то время как во втором — длительное (в течение как минимум 1 года) назначение ламивудина. Стандартная доза — 100 мг/сут, длительность лечения — не менее 12 мес. Такая терапия обусловливает снижение гистологической активности гепатита и индекса фиброза, останавливая или существенно замедляя прогрессирование болезни. Разработан новый противовирусный препарат — адефовир, применяемый как в форме монотерапии, так и в сочетании с ламивудином. Наибольший интерес вызывает последняя комбинация, хотя безопасность длительного курса адефовира еще предстоит уточнить. Серьезные надежды возлагаются также на энтекавир, демонстрирующий противовирусную активность in vitro, в десятки раз превышающую таковую ламивудина. Еще один специфический противовирусный препарат — видарабин (8-аденинарабинозид), обладает способностью длительно ингибировать репликацию вируса, что отчетливо проявляется снижением содержания в сыворотке крови ДНК HBV. Видарабин в дозе 7,5—15 мг/(кг/сут) при первом 3-недельном курсе лишь транзиторно тормозит репликацию вируса В, но повторный курс дает стойкий эффект со снижением активности ДН К-полимеразы у 73% и исчезновение антигена HBeAg у 40% больных. Базисная терапия: в/в капельно гемодез 200-300 мл в течение 3 дней, внутрь лактулозу 30—40 мл/сут в течение месяца. Дозы и схемы лечения зависят от активности процесса, уровня сывороточной ДНК HBV, препарата и многих других факторов. При отсутствии эффекта после перерыва можно продолжить лечение а-интерфероном в вышеуказанных дозах после предварительного лечения преднизолоном в течение 4 нед (30—40 мг/сут). Еще один новый эффективный противовирусный препарат — Бараклюд. Показания к применению препарата Бараклюд: Хронический гепатит В у взрослых с: - компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации, повышения уровня активности сывороточных трансаминаз (АЛТ или ACT) и гистологических признаков воспалительного процесса в печени и/или фиброза; - декомпенсированным поражением печени. Противопоказания к лечению бараклюдом: - повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препарата; - редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция; - детский возраст до 18 лет. Недостатки - относительно высокая стоимость препарата. Принципиально новым подходом к лечению хронического гепатита В явилась разработка лечебных вакцин. Различают три вида вакцин: 1) рекомбинантные — содержат рге-S, pre-S, pre-S2 протеины HBV (аналогичны профилактическим вакцинам); 2) Т-клеточные — липопептид, содержащий эпитоп HBcorAg (мишень цитотоксических Т-лимфоцитов); 3) ДНК-вакцины — плазмидная ДНК, кодирующая антигены HBV. Эффективность первых двух видов вакцин уже показана в клинических исследованиях. Эффект связывают со снижением исходной вирусной нагрузки (комбинация с противовирусными препаратами) и с дополнительной иммуностимуляцией благодаря комбинации с гамма-интерфероном и интерлейкином-12. Хронический вирусный гепатит С. Широко применявшаяся в первой половине 90-х годов монотерапия ХГС интерфероном-а (ИФНа) в стандартном режиме (3 млн ME 3 раза в 1 нед) позволяла получить устойчивый вирусологический ответ в 16—25% случаев. Сегодня имеется эффективный препарат для пероральной терапии ХГС — рибавирин (ребетол) — циклический нуклеозид, аналог гуанозина, с широким спектром активности против РНК- и ДНК-вирусов. Прием его per os ежедневно в дозе 1000-1200 мг(5-6 капсул) за два приема на протяжении 6 мес показал хорошие результаты. Комбинированная терапия ИФНа в стандартном режиме в сочетании с рибавирином (до 10-12 мес— по рекомендации Интернациональной конференции по гепатиту С, Париж, 26—28 февр&тя 1999 г.) в 3 раза повысила эффективность лечения ХГС. Сегодня можно говорить о том, что все больные ХГС и компенсированным циррозом печени в исходе ХГС (в случаях наличия в сыворотке крови анти-HCV и РН К-НСV) должны получать данную терапию. Начало нового века ознаменовалось внедрением в клиническую практику комбинированной противовирусной терапии пегилированным ИФНа и рибавирином, что позволило при индивидуальном подборе доз препаратов, рассчитываемых по массе тела больного (в частности, ПегИнтрона (ИФНa-2b) — 1,5 мкг/кг/нед и рибавирина (ребетола) > 10,6 мг/кг/сут) достичь устойчивого вирусологического ответа более чем у 60% больных ХГС. Успехи современных подходов к лечению ХГС позволяют говорить о фактической излечимости больных, инфицированных 2-м или 3-м генотипом HCV, и о потенциальной излечимости больных с 1-м генотипом HCV. Успешность лечения ХГС определяется обязательным использованием комбинированной терапии, подбором оптимальных доз препаратов и длительности лечения в зависимости от генотипа HCV, коррекцией факторов неблагоприятного ответа на лечение (избыточная масса веса, стеатоз, холестаз, синдром перегрузки железом) и побочных эффектов противовирусной терапии (депрессия, гемолитическая анемия, лейко- и тромбоцитопения, дисфункция щитовидной железы, гриппоподобный синдром). Еще раз: терапия эффективна при использовании ПегИнтрона в фиксированной дозе 180 мкг/нед и рибавирина в дозе 1000-1200 мг/сут. Предложены схемы тройной терапии хронического гепатита С, в которых наряду с а-интерфероном и рибавирином используются препараты амантадиновой группы — амантадин, ремантадин и др. Базисная терапия: в/в капельно гемодез 200-300 мл в течение 3 дней, внутрь лактулозу 30-40 мл в сутки в течение месяца. И самые новые сведения по данному вопросу. В фирме Boehringer Ingelheim разработано новое лекарство (фермент), который мешает вирусу С свободно размножаться. Испытания, проведенные на восьми добровольцах, показали, что в течение 48 ч после приема нового препарата, названного BILN 2061, концентрация вируса в крови испытуемых упала в 100-1000 раз без каких-либо заметных побочных эффектов. Впереди у лекарства еще многочисленные клинические испытания, однако потенциал нового препарата налицо. Хронический вирусный гепатит D (при наличии в сыворотке крови HbsAg и/или НЬsАТ и РНК HDV). Рекомендуется: 1) в/м а-интерферон (интрон-А, велферон, ро-ферон и др.) по 5 млн ME 3 раза в неделю, при отсутствии эффекта доза увеличивается до 10 млн ME 3 раза в неделю продолжительностью до 12 мес; 2) базисная терапия: в/в капельно гемодез 200—300 мл в течение 3 дней; внутрь лактулозу 30-40 мл/сут в течение месяца. Недавние исследования выявили новые возможные точки приложения противовирусных препаратов. Так, репликация вируса требует наличия Small-DAg, яатяющегося ядерным фосфопротеином. Имеются свидетельства того, что для репликации очень важен сам процесс фосфорилирования. Следующий шаг репликации требует «само-расщепления» и «само-связывания». Интересно, что одна из групп антибиотиков — аминогликозиды — оказывает сильное подавляющее действие на рибозимную активность HDV. На следующей стадии сборки вируса происходят 2 посттрансляционные модификации, а именно изопренилирование (isoprenylation) Large-D-Ag и гликозилирование HbsAg. Вещества, способные блокировать эти 2 модификации, могут уменьшить образование вируса. И все же, судя по данным литературы самых последних лет, сохраняется актуальность самостоятельной терапии преднизолоном. Преднизолон рекомендуется для предварительного 4-8-недельного курса в дозе 40 мг/сут (метипред — 60 мг/сут) с последующим быстрым снижением дозы до поддерживающей. Затем проводят курс лечения ИФНа (по описанной схеме) или видарабином в суточной дозе от 10 до 15 мг/кг парентерально на протяжении 25-28 дней. Применяется вакцинотерапия. Вакцина 2-го поколения — Engerix-B успешна в борьбе и против HDV. Создаются вакцины 3-го и 4-го поколения. Аутоиммунный гепатит. Основная цель лечения обострения аутоиммунного гепатита заключается в попытке разорвать порочный круг: образование аутоантигена из пораженных гепатоцитов и аутоАТ. Этот процесс сопровождается дальнейшим усилением отрицательного воздействия на печень, увеличением образования аутоантигена и т. д. Методом выбора является терапия ГКС и иммунодепрессантами. Рекомендуется преднизолон 30 мг/сут в течение месяца, далее ежемесячно суточную дозу уменьшают на 5 мг до уровня поддерживающей дозы (10 мг/сут), которая остается на несколько лет. Лечение азатиоприном — первоначально 50 мг/сут, поддерживающая доза (в течение нескольких лет) 25 мг/сут. В схему включены полиферментные препараты поджелудочной железы — креон или панцитрат ло 1 капсуле перед едой 3 раза в день в течение 2 нед ежеквартально. Другие виды терапии назначаются с учетом вариантов течения болезни. Такролимус. Ингибитор экспрессии рецептора ИЛ-2. Считается «золотым» стандартом при поддерживающей терапии реципиентов печени. Нарушает цикл клеточной пролиферации, в особенности цитотоксических Т-лимфоцитов. Такролимус в дозе 4 мг 2 раза в день значительно снижает уровни билирубина и аминотрансфераз. Продолжительность терапии до 25 мес. Такролимус значительно снижает уровни аминотрансфераз и улучшает гистологическую картину печени. Его позиционируют как препарат для лечения больных с рецидивом АИГ после отмены глюкокортикоидов и пациентов, изначально резистентных к глюкокортикоидам. Микофенолата мофетил (селлсепт) — производное микофеноловой кислоты. Ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу, в результате чего блокируется превращение инозинмонофосфата в ксантозинмонофосфат, что значительно подавляет синтез днК и пролиферацию лимфоцитов. Препарат в дозе 1 г 2 раза в день у больных АИГ, резистентных к ГКС, и у пациентов с рецидивом АИГ после отмены ГКС в большинстве случаев приводил к нормализации клинико-лабораторных показателей и улучшению гистологической картины. Будесонид (буденофальк). ГКС II поколения, характеризующийся быстрым метаболизмом в печени; метаболиты тоже обладают глюкокор-тикоидной активностью. Препарат назначали больным с невысокой клинико-лабораторной активностью АИГ, резистентным к традиционной иммуносупрессивной терапии, в дозе 3 мг 3 раза в день. Будесонид можно использовать как замену традиционных ГКС (метилпреднизолона, преднизолона). Требования к результатам лечения — обеспечить ремиссию болезни. Первичная ремиссия — нормализация АсАТ и АлАТ в ходе лечения, подтвержденная повторными исследованиями с интервалом в 1 мес. Стабильная ремиссия — нормальный уровень АсАТ и АлАТ удерживается в течение 6 мес после лечения. Длительная ремиссия — нормальный уровень АсАТ и АлАТ удерживается в течение 2 лет после лечения. Отсутствие ремиссии — случаи, при которых положительная динамика в отношении АсАТ и АлАТ отсутствует в ходе 3-месячного лечения. Рецидив — повторное повышение уровня АсАТ и АлАТ после наступления ремиссии. Лечение алкогольного гепатита. Воздержание от приема алкоголя. Интенсивная терапия: а) в/в введение 300 мл 10% раствора глюкозы с добавлением в него 10—20 мл эссенциале (избегать при признаках холестаза), или 10 мл гептрала (особенно при холестазе), или 10 мл хофитола (при гиперазотемии); 4 мл 5% раствора пиридоксина или пиридоксальфосфата; 4 мл 5% раствора тиамина (или 100—200 мг кокарбоксилазы); 5 мл 20% раствора пирацетама (ноотропила) — 5 дней; б) в/в гемодез 200 мл (или гемодез-Н, или глюконеодез). Три вливания на курс — 10 дней; в) витамин В12 (цианокобаламин, оксикобаламин) 1000 мкг в/м ежедневно в течение 6 дней; г) панцитрат или креон внутрь (капсулы) или другой ферментный препарат с едой (10 дней); д) фолиевая кислота 5 мг в сутки и аскорбиновая кислота 500 мг в сутки внутрь (10 дней). 2-месячный курс (проводится после окончания курса интенсивной терапии) включает: эссенциале 2 капсулы 3 раза в день после еды или хофитол 1 табл. 3 раза в день или гептрал 400 мг 2 раза в день; панцитрат или креон 1 капсула 3 раза в день с едой; пикамилон (2 таблетки 3 раза в день). (Назад) к началу статьи | |
|
| |
| Просмотров: 35166 | |
| Всего комментариев: 0 | |