Современное лечение неходжкинских лимфом
| НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ Неходжкинские лимфомы (НЛ) (часто для обозначения данной группы опухолей используют термин «лимфомы») — гетерогенная группа злокачественных лимфопролиферативных опухолей, различающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу. Эпидемиология. В связи с выраженной гетерогенностью рассматриваемой группы заболеваний сложно получить достоверные эпидемиологические данные по каждой из нозологических форм. В целом на долю НЛ приходится около 10—15% от всех онкогематологических заболеваний, заболеваемость — 10,5 случаев на миллион жителей. НЛ составляют 1/3 среди всех злокачественных заболеваний у детей. У взрослых НЛ встречаются в любом возрасте. Этиология Среди этиологических факторов выделяют: 1) ионизирующее облучение; 2) воздействие различных канцерогенов; 3) вирусные инфекции (вирус Эпштейна—Барра, человеческие Т-лимфотропные вирусы, герпесвирусы 6, 8 и т.д.); 4) физиологическая нестабильность генома; 5) наличие хронической иммунной стимуляции, что может быть связано с развитием иммунодефицита (у больных с инфекцией H.pylory часто развиваются MALT-лимфомы, также имеется повышенный риск развития лимфом у больных хроническим гепатитом С, саркоидозом, аутоиммунными заболеваниями; у ВИЧ-инфицированных наиболее часто развитие лимфом связано с действием вируса Эпшейна-Барра). Патогенез. Под действием этиологических факторов клетки иммунной системы могут подвергаться злокачественной трансформации. Лнмфоидные клетки способны озлокачествляться на любом этапе дифференцировки. При этом они пролиферируют и создают клон клеток с блоком дифференцировки на определенной стадии созревания. Хромосомные транслокации характерны для гистологических подтипов, вовлекают в патологический процесс различные протоонкогены. Сущностью транслокаций является реципрокная рекомбинация между двумя специфическими участками хромосом. При этом протоонкоген располагается рядом с гете- рологичными регуляторными последовательностями (чаще всего это регуляторные гены-энхансеры иммуноглобулиновых локусов — V,D,J и С-участков или локусов ТКР). Чаще всего протоонкогены, заинтересованные в транслокациях (C-MYC,PAX-5,PIM-1,BCL2), регулируют клеточный цикл, рост и дифференцировку клеток, апоптоз. Инактивация генов-супрессоров опухолевой прогрессии также имеет место в патогенезе лимфом, при этом чаще всего обнаруживается биаллельная инактивация таких генов, как р53, р16, ATM. Транслокации при лимфомах вовлекают в патогенез множество различных генов. Хромосомные транслокации, выявляющиеся в случаях лимфом, могут приводить к возникновению опухоли, по меньшей мере, реализовываясь в одном из 4 механизмов: 1) регуляция апоптоза; 2) участие в регуляции клеточного цикла; 3) активация NF-kB; 4) сигнальная трансдукция от В-клеточных рецепторов. Утрата контроля над пролиферацией, вызванная нарушением регуляции экспрессии с—muc или другими аналогичными последствиями транслокаций хромосомного материала, открывает путь к неоплазии, но сама по себе недостаточна для злокачественной трансформации. Поражение костного мозга при лимфоме (лейкемизация) приводит к развитию недостаточности костномозгового кроветворения с развитием цитопении периферической крови. Рост опухолевых узлов может нарушать функцию близлежащих органов и вызывать их дисфункцию. Накопление опухолевой массы приводит к общему истощению организма — кахексии. Классификация НЛ. Существует множество различных классификаций НЛ. Рабочая классификация выделяет лимфомы в соответствии со степенью дифференцировки клеток: 1) низкой степени злокачественности, характеризующиеся высоко дифференцированными лимфоцитами; 2) промежуточной степени злокачественности; 3) высокой степени злокачественности, характеризующиеся недифференцированными лимфоидными клетками. Классификация ВОЗ подразделяет НЛ на В- и Т- клеточные. В-клеточные лимфомы: 1) В-клеточные лимфомы/лейкемии из клеток-предшественников; 2) зрелоклеточные (периферические) В-НЛ (лимфомы маргинальной зоны) — MALT-лимфома, возникающая из лимфоидных клеток слизистой ЖКТ; нодаль- ные лимфомы маргинальной зоны; селезеночные маргинальные лимфомы; 3) фолликулярные лимфомы; 4) лимфомы мантийной зоны; 5) диффузные крупноклеточные В-лимфомы; 6) лимфома Беркита. Т-клеточные лимфомы: 1) Т-клеточные лимфомы из клеток-предшествеников; 2) зрелоклеточные (периферические) Т-клеточные НЛ — Т-пролимфоцитарная лимфома; Т-лимфоцитарная лимфома; агрессивная лимфома из NK-клеток (натуральных киллеров); 3) лимфомы кожи (грибовидный микоз, болезнь Сезари) и другие. Клиническая картина лимфом полиморфна. В отличие от острых лейкозов злокачественная пролиферация начинается не в костном мозге, а в экстрамедуллярной лимфоидной ткани. Наиболее часто — в лимфоузлах, однако необходимо помнить о возможности первичного поражения любого органа, где имеет место лимфоидная ткань (кожа, слизистая желудка и кишечника, головной мозг, молочная железа и т.д.). Лимфому следует заподозрить, когда где-либо появляется плотная опухоль, не приносящая больному беспокойства. Иногда лимфоме сопутствуют признаки интоксикации, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунной тромбоцитопении, васкулита с поражением кожи. Клинические проявления зависят от локализации опухолевой массы: при НЛ с поражением медиастинальных лимфоузлов может развиваться синдром сдавления верхней полой вены, при поражении желудка — тошнота, рвота, боли в эпигастрии и т. д. Достаточно патогномонична, но не обязательна для лимфопролиферативной опухоли триада признаков: проливные поты, особенно в ночные часы, потеря веса, кожный зуд. Довольно часто имеет место повышение температуры тела без признаков инфекции. Иммунологическая недостаточность у больных с лимфомами провоцирует присоединение бактериальных и вирусных инфекций. Бактериальные агенты чаще всего вызывают развитие острой пневмонии или инфекции мочевыводящих путей. Среди вирусных инфекций на первом месте стоят герпетические инфекции. В зависимости от распространения опухолевой массы выделяют 4 стадии в соответствии со шкалой Энн-Арбор: 1 стадия — увеличение одной группы лимфатических узлов; 2 стадия — увеличение двух и более групп лимфатических узлов по одну сторону от диафрагмы; 3 стадия — увеличение двух и более групп лимфатических узлов по обе стороны от диафрагмы; 4 стадия — поражение паренхиматозных органов, в том числе костного мозга. Лейкемизация костного мозга опухолевыми клетками будет неизбежно приводить к сокращению «плацдарма» для нормального гемопоэза. Следствием недостаточности костномозгового кроветворения является развитие цитопении периферической крови. Диагностика НЛ основывается на гистологическом исследовании субстрата опухоли (лимфоузла, слизистой и т. д.) с использованием иммуногисто-фенотипирования. Для диагностики необходимо использовать именно гистологический материал, данные цитологической (аспирационной) биопсии непригодны для диагностики. Для определения стадии НЛ используют пальпаторное исследование периферических лимфоузлов, КТ органов грудной, брюшной полости, малого таза, биопсию костного мозга. Для выявления факторов риска — b2-микроглобулин. Таким образом, современная диагностика лимфом представляет собой комплексный процесс, сочетающий сразу несколько методов исследования. Только такой подход может обеспечить точную верификацию диагноза, являющегося основой выбора максимально эффективного лечения для больного. Периферическая кровь не изменена, если нет поражения костного мозга. Лейкемизация характеризуется лейкоцитозом за счет опухолевых лимфоидных клеток, в случае лимфоцитарных лимфом — за счет зрелых лимфоцитов, при лимфобластных лимфомах — за счет лимфобластов. Дифференциальная диагностика: 1.С реактивными лимфоаденопатиями на фоне регионального банального лимфаденита, инфекционного мононуклеоза, краснухи, аденовирусных инфекций, болезни кошачьих царапин, туберкулеза, бруцеллеза, туляремии и т. д. (в неясных случаях назначают антибиотикотерапию с контрольным посешением через 2—4 нед. В случае исчезновения увеличенных лимфоузлов ставят диагноз реактивной лимфоаденопатии. При сохранении увеличения лимфоузла — показана биопсия). 2. С болезнью Ходжкина (лимфогранулематозом) — на основании гистологии. 3. С метастазами соллидной опухоли — на основании гистологии. Лечение. Современная терапия лимфом основывается на точной верификации подварианта опухоли. Упрощенная диагностика лимфом, не позволяющая поставить точный диагноз и формирующая лишь «групповой» диагноз (например, «лимфома высокой степени злокачественности»), существенно ухудшает возможность оказания помощи больному. В зависимости от нозологического диагноза и стадии заболевания лечение лимфом строится на использовании программ полихимиотерапии и лучевой терапии. Для лимфом низкой степени злокачественности используются: выжидательная тактика при отсутствии признаков прогрессии; локальная лучевая терапия при 1 стадии; хлорбутин с преднизолоном; монотерапия флюдарабином; флюдарабин с циклофосфаном; флюдарабин с циклофосфаном и мабтерой; зевалин (ибритумомаб); полихимиотерапия по схемам CHOP (циклофосфан, рубомицин, винкристин, преднизолон), CVP (циклофосфан, винкристин, преднизолон) и др. Получены первые обнадеживающие результаты терапии рефрактерных или рецидивирующих лимфом низкой степени злокачественности велькейдом с мабтерой, новыми пуриновыми аналогами (FLAMP, 2 CDA). Для лимфом промежуточной и высокой степени злокачественности — полихимиотерапия по схемам CHOP с/без мабтеры, в зависимости от экспрессии CD20 на злокачественных клетках, и другие схемы ПХТ. Аутотрансплантация ГСК и аллогенная ТГСК показаны в качестве консолидации ремиссии при лимфомах высокой степени злокачественности 3—4 стадии, особенно при рецидивирующих лимфомах, а также при лимфоме мантийной зоны. Исходы лечения. Полная ремиссия: отсутствие признаков лимфомы (100% регресс опухолевой массы), подтвержденное КТ спустя 6 недель после окончания XT. Частичная ремиссия: уменьшение размеров опухоли более чем на 50% по контрольным очагам (при измерении двух диаметров) при отсутствии появления новых очагов. Стабилизация заболевания: изменение размеров опухолевых образований (+ или - 25%). Прогрессирование заболевания: увеличение размеров опухолевых образований более чем на 25%, или появление новых опухолевых очагов несмотря на проводимую терапию. Рецидив: появление опухолевых образований более 1,5 см после достижения полной ремиссии. Современное лечение лимфом, базирующееся на точном морфологическом диагнозе, позволяющее продлевать и сохранять жизнь больным, требует слаженной работы многих специалистов, привлечения наукоемких и ресурсоемких технологий и, безусловно, зависит от экономической политики государства в области здравоохранения. Прогноз. Индивидуальный прогноз зависит or подварианта лимфомы и возможности проведения адекватного лечения. 10-летняя выживаемость пациентов с лимфомой маргинальной зоны составляет 70%; фолликулярной зоны 60%; анапластической крупноклеточной лимфомой — 60%; диффузной крупноклеточной В-лимфомой, Т-лимфомой кожи, лимфомой Беркита и лимфоцитарной лимфомой — 40-50%; лимфомой мантийной зоны — 10-15%. Профилактика. Эффективной профилактики лимфом не существуют. Общие рекомендации сводятся к исключению контактов с потенциально мутагенными факторами. | |
|
| |
| Просмотров: 11862 | |
| Всего комментариев: 0 | |