Четверг, 27.04.2017, 00:36
Приветствую Вас Гость | RSS

Русский лекарь



Категории раздела
Статистика

Онлайн всего: 4
Гостей: 4
Пользователей: 0
Форма входа



Каталог статей

Главная » Статьи » Современные методы диагностики и лечения заболеваний

Современное лечение иммунодефицитов
Современные методы диагностики и лечения иммунодефицитов
Современные методы лечения иммунодефицитов


ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Иммунологические механизмы нередко оказываются дефектными, защитная функция их становится недостаточной, что чаще всего проявляется повторяющимися, длительно текущими инфекциями, не поддающимися антимикробной терапии.
В других случаях наблюдаются нарушение равновесия, баланса между отдельными механизмами иммунного ответа, дефектность механизмов иммунорегуляции. Состояния организма, при которых нарушено нормальное функционирование иммунной системы, объединяются понятием «иммунодефицита» (ИД).

Некоторые периоды жизни человека характеризуются как периоды физиологического иммунодефицита.
Такими периодами являются: раннее детство, пожилой и старческий возраст, период беременности у женщин.
Возрастные ИД у детей и беременных женщин носят транзисторный характер. Старческий ИД считается достаточно «мягким».

Однако даже физиологический ИД может обусловливать повышенную чувствительность к инфекциям.

К области патологии относятся более стойкие или даже необратимые дефекты иммунной системы, которые могут быть врожденными, генетически детерминированными.
Такие врожденные дефекты могут касаться процессов пролиферации, дифференцировки, созревания предшественников лимфоцитов.

В зависимости от того, на каком уровне лимфопоэза происходит генетически детерминированное его нарушение, врожденный ИД проявляется преимущественной недостаточностью либо гуморального, либо клеточного иммунного ответа, а наиболее тяжелыми являются комбинированные ИД.

Первичные иммунодефициты — нарушения, связанные с генетическими дефектами в развитии иммунной системы, которые рано или поздно приводят к многообразным клиническим проявлениям.
Они чаще всего проявляются в первые месяцы жизни, в некоторых случаях первые проявления возникают в подростковом возрасте или, еще реже, у взрослых.
Больные с тяжелыми первичными иммунодефицитами умирают, как правило, в детском возрасте.

При умеренных и легких клинических проявлениях первичных иммунодефицитов больные могут достигать взрослого возраста.
Вместе с тем, практически во всех случаях первичного иммунодефицита прогноз неблагоприятный.

ДЕФИЦИТ ГУМОРАЛЬНОГО (В-КЛЕТОЧНОГО) ЗВЕНА ИММУНИТЕТА

Сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия (гипогаммаглобулинемия)
Характеризуется низким уровнем иммуноглобулинов всех классов в сыворотке крови и отсутствием В-лимфоцитов вследствие дефекта цитоплазматической тирозинкиназы — важного белка, участвующего в транедукции сигнала при созревании В-лимфоцита и необходимого для его активации и превращения в плазматическую клетку. Локализация дефекта находится в хромосоме Xq2L3-22.
Заболевание встречается редко (1:50000), имеет рецессивный тип наследования, сцепленный с Х-хромосомой, болеют только мальчики.

Клинически
характеризуется рецидивирующими воспалительными заболеваниями легких, среднего уха, придаточных пазух носа, кожи, ЦНС, вызванными Streptococcus, Haemophilus, Staphylococcus, Pseudomonas и др.
Начало заболевания обычно регистрируется на 5—9 мес жизни, когда материнский IgG перестает защищать организм ребенка.
Течение заболевания тяжелое, с частыми рецидивами.

Важный диагностический симптом — лимфатические узлы, селезенка и печень не реагируют увеличением на воспалительный процесс. Наблюдаются отсутствие или гипоплазия миндалин.
Возможно развитие вялотекущего артрита, аллергических реакций на антибиотики, медленно прогрессирующих неврологических заболеваний и злокачественной лимфомы.
При лабораторном обследовании помимо низкого уровня иммуноглобулинов всех классов и отсутствия циркулирующих В-лимфоцитов, выявляются отсутствие терминальных центров и плазматических клеток в лимфатических узлах, неизмененная функция Т-лимфоцитов и наличие пре-В-клеток, неспособных дифференцироваться в зрелые В-клетки.

Лечение
заключается в постоянной заместительной терапии иммуноглобулинами для внутривенного введения в дозе 200—600 мг/кг массы тела в месяц.
Регулярно проводится мониторинг уровня IgG (не менее 3 г/л). При показаниях также проводится антибактериальная терапия.

Общий вариабельный иммунодефицит (общая вариабельная гипогаммаглобулинемия)
Характеризуется низким уровнем иммуноглобулинов всех классов в сыворотке крови в сочетании с нормальным или умеренно сниженным количеством циркулирующих В-лимфоцитов.
Часто обнаруживаются дефекты функциональной активности Т-лимфоцитов и дефицит антителообразования.
Локализация дефекта находится в хромосоме 6р21.3.
Клиническая картина очень сходна с гипогаммаглобулинемией Брутона (сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия), однако основное отличие состоит в том, что заболевание начинается не в раннем детском, а, как правило, в 15—35-летнем возрасте.
Болеют и женщины, и мужчины.
В 25—30% случаев наблюдается патология ЖКТ: мальабсорбция с частым нарушением всасывания витамина В12, лямблиоз, непереносимость лактозы, аномалии ворсинок тонкого кишечника.
Часто развивается аутоиммунная патология.
Терапия симптоматическая: внутривенное введение иммуноглобулина в дозе 200-400 мг/кг массы тела ежемесячно и антибактериальные препараты.

Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей
Характеризуется только низким уровнем иммуноглобулинов всех классов в сыворотке крови.
Начало заболевания с 3—5 мес, заканчивается к 2—4 годам.
Клинически проявляется рецидивирующими гнойными заболеваниями (чаще пиогенные инфекции почек и дыхательных путей), развивающимися у практически здорового ребенка.
Обусловлено тем, что материнский IgG, полученный ребенком через плаценту, уже катаболизировался, а продукция собственного IgG запаздывает.
Такое естественное иммунодефицитное состояние встречается у 5-8% грудных детей и обычно проходит к 2-4 годам.
Миндалины и лимфатические узлы не изменены.
Показана симптоматическая терапия внутривенными иммуноглобулинами.

Избирательный дефицит иммуноглобулинов (дисгаммаглобулинемия)
Характеризуется сниженным в сыворотке крови уровнем одного или двух классов иммуноглобулинов при нормальном уровне иммуноглобулинов остальных классов.
Чаще всего встречается селективный дефицит IgA (1:500—700 человек) и значительно реже IgG и IgM.
Наиболее тяжелые клинические прояатения наблюдаются при дефиците IgG. В большинстве случаев дефицит IgA протекает бессимптомно, однако при сочетании с дефицитом IgG наблюдается развитие аллергических и аутоиммунных заболеваний, рецидивирующей патологии верхних дыхательных путей, хронической патологии ЖКТ, злокачественных новообразований.
При лабораторном обследовании изменения концентрации иммуноглобулинов разных классов сочетаются с нормальным количеством В-лимфоцитов.
Лечение. Показана антибактериальная терапия.
Заместительная терапия внутривенными иммуноглобулинами должна проводиться осторожно ввиду возможности развития анафилактического шока в связи с продукцией анти-IgA-антител.
В таких случаях следует применять иммуноглобулиновые препараты, не содержащие IgA.

ДЕФИЦИТ Т-КЛЕТОЧНОГО ЗВЕНА ИММУНИТЕТА

Синдром Ди-Джорджи (гипо-, аплазия тимуса).
Основная характеристика: нарушение развития тимуса, щитовидной и паращитовидных желез. Это сопровождается снижением количества и функциональной активности Т-лимфоцитов в сочетании со сниженной способностью продуцировать антитела при нормальном количестве В-клеток. Локализация дефекта находится в хромосоме 22qII.

Выраженные нарушения количества и функции Т-лимфоцитов клинически проявляются микозами, рецидивирующими вирусными, паразитарными и некоторыми бактериальными инфекциями.

Характерно также наличие признаков нарушения функции паращитовидных желез — гапопаратиреоидизм.
Снижение уровня ионов кальция сопровождается развитием судорог — одного из самых ранних симптомов заболевания.
При внешнем осмотре у ребенка обнаруживают дисморфию лица — неправильно сформированные и низко посаженные уши, антимонголоидный разрез глаз.
Такие дети могут давать необычные, вплоть до смертельного исхода, реакции при вакцинации живыми, аттенуированными вакцинами вируса кори, полиомиелита, при вакцинации БЦЖ.
Помимо этого у ребенка могут наблюдать психические нарушения, пороки развития пищевода, почек, мочеточников, полых вен.

Лабораторно определяется лимфопения, сниженное количество Т-лимфоцитов и снижение их функциональной активности, снижение кожных реакций ГЗТ, нормальное количество В-лимфоцитов, нормальный уровень иммуноглобулинов в сочетании со сниженной (в связи с отсутствием Т- хелперов) способностью к антителообразованию.

Лечение заключается в заместительной терапии гормонами тимуса, пересадке тимуса, а также рекомендуется симптоматическая терапия.

Хронический слизисто-кожный кандидоз
Характерен селективный дефицит ответа Т-клеток на Candida-антиген при нормальном гуморальном ответе. При этом ответ на другие антигены может быть не нарушен.
Клинически проявляется хроническим поражением кожи, ногтей, волосистой части головы и слизистых оболочек, вызванным Candida albicans.
Характерны аутоиммунные эндокринные заболевания.
Лечение заключается в симптоматической противомикотической терапии. Возможна пересадка тимуса.

КОМБИНИРОВАННЫЕ Т- И В-ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Тяжелый комбинированный иммунодефицит
1. Х-сцепленный тип. Нарушение дифференцировки стволовой клетки в Т- и В-лимфоциты вследствие дефекта гамма-цепи (трансдуктора сигнала при связывании рецептора с ИЛ-2) рецептора к ИЛ-2 на Т-лимфоцитах.
2. Аутосомно-рецессивный тип.
Мутация гена тирозинкиназы ZAP-70 — трансдуктора сигнала в Т-лимфоцитах. Локализация дефекта находится в хромосоме Xq 13 -21.1.
Клинически проявляется рецидивирующими инфекционными заболеваниями, задержкой развития, похуданием.
Характерны лимфопения и гипоплазия тимуса.
Количество и функциональная активность Т-лимфоцитов снижены в сочетании со сниженным количеством В-лимфоцитов и гипогаммаглобулинемией. Снижены кожные тесты и продукция антител. Больные погибают в первые 1—2 года жизни от микотической, вирусной, бактериальной и протозойной инфекции.
Лечение заключается в антибиотикотерапии, внутривенном введении иммуноглобулинов, трансплантации клеток костного мозга, пересадке клеток эмбриональной печени и тимуса.

Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар)
Характерными признаками являются гипоплазия тимуса, селезенки, лимфатических узлов, миндалин, нарушение функции Т- и В-лимфоцитов в сочетании со сниженным уровнем IgA, IgE и IgG.
Локализация дефекта находится в хромосоме IIq22.3.
Заболевание чаще всего диагностируется в 5—7-летнем возрасте, встречаясь одинаково часто у мальчиков и девочек.
Клинически проявляется телеангиэктазиями кожных покровов и глаз, прогрессирующей мозжечковой атаксией, рецидивирующей инфекцией придаточных пазух носа и легких вирусной и бактериальной природы, бронхоэктатической болезнью.
У половины больных отмечаются отставание в умственном развитии, заторможенность, адинамия, ограниченность интересов.
Некоторые больные доживают до 20 и даже 40 лет.
Лечение заключается в трансплантации костного мозга, заместительной терапии гормонами тимуса и внутривенными иммуноглобулинами.

Синдром Вискотта—Олдрича
Характерными признаками являются: нарушенная активация CD4+ и CD8+ клеток, нарушенная продукция IgM-антител к капсулированным бактериям (пневмококки), нормальный уровень IgG при повышенном уровне IgA и lgE, сниженные изогемагглютинины и нормальное количество В-лимфоцитов.
Локализация дефекта находится в хромосоме Xpl 1-11.3.

Первые клинические проявления возможны уже в 1,5-месячном возрасте, однако характерная клиническая картина (экзема, тромбоцитопения, частые пиогенные инфекции) наблюдается в возрасте 6 месяцев. Впоследствии могут развиваться аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования, геморрагический синдром (мелена, пурпура, носовые кровотечения).
С возрастом возможна стабилизация состояния, но при сохранении тромбоцитопении.

Лечение заключается в трансплантации костного мозга, заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами и иммуномодуляторами для Т- и В-звена иммунитета.

Иммунодефицит с повышенным уровнем иммуноглобулина М (сцепленный с Х-хромосомой)
Характерный признак — отсутствие на Т-хелперах СО40-лиганда, в результате чего их взаимодействие с В-клетками за счет контакта CD40- лиганда-СО40, необходимое для переключения В-лимфоцитов с синтеза IgM на синтез иммуноглобулинов других изотипов, не происходит.
Следствием является низкий уровень иммуноглобулинов классов G, А и Е, при повышенном уровне IgM.
Локализация дефекта находится в хромосоме Xq26.27.
Болеют только мальчики.
Клинически характерны рецидивирующие бактериальные инфекции, повышена частота оппортунистических инфекций, в частности, вызванных Pneumocystis carinii.
Лечение заключается в заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами, введении растворимого СО40-лиганда и антибактериальной терапии.

ДЕФИЦИТ СИСТЕМЫ ФАГОЦИТОВ

Первичные дефекты являются результатом первичного дефицита нейтрофильных ферментов и приводят к следующим заболеваниям: хроническая гранулематозная болезнь, дефицит миелопероксидазы, дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы.

Хронический гранулематоз
Основные клинико-иммунологические признаки:
• Восприимчивость к инфекциям, вызванным микроорганизмами низкой вирулентности (Staphylococcus epidermidis, Serratia marcescens, Aspergillus)
• Х-связанный и аутосомно-рецессивный типы наследования дефекта
• Клинические проявления наблюдаются в течение первых 2-х лет жизни: лимфаденит, гепатоспленомегалия, пневмония, остеомиелит, абсцессы.
Диагноз устанавливается на основании количественного НСТ-теста, киллинг-теста, оценки генерации супероксида или хемилюминесценции.

Иммунопатогенез. Молекулярный дефект связан с недостаточностью гексозомонофосфатного шунта в нейтрофилах и моноцитах.
На основе биохимических отклонений и типа наследования различают несколько различных генетических форм хронической гранулематозной болезни. Однако функциональные дефекты, которые проявляются со стороны респираторного взрыва нейтрофилов, не отличаются при различных формах заболевания, в связи с чем не обнаружено различий среди клинических проявлений разных форм заболевания.

Больные с различными формами хронического гранулематоза неспособны генерировать респираторный взрыв после стимуляции нейтрофилов и, тем более, неспособны убивать микроорганизмы.
Главным ферментом респираторного взрыва является NADPH-оксидаза.
Этот фермент состоит из четырех субъединиц.
Дефект в любой из субъединиц приводит к развитию хронического гранулематоза.

Дефицит цитохрома b встречается в 60% случаев при Х-сцепленной форме заболевания и в 30% случаев — при аутосомной форме.
Кроме того, встречаются дефекты и по другим маркерам: флавопротеину, нейтрофильному цитозольному фактору.

Генетические и биохимические исследования позволили выделить 4 основные формы хронического гранулематоза.
Основные генетические дефекты являются следствием множественных мутаций в хромосомах 16g24, Xp21.1.
Все они имеют сходные биохимические и клинико-иммунологические характеристики. Клинические признаки.
У большинства больных постановка диагноза возможна до двухлетнего возраста.

Наиболее часто встречающиеся клинические проявления; выраженная лимфоаденопатия, хронические инфицированные изъязвления, гепатоспленомегалия, эпизоды пневмонии.
Другие проявления включают: риниты, конъюнктивиты, дерматиты, афтозные стоматиты, абсцессы, остеомиелиты, хроническую диарею с абдоминальными болями.
Наличие хронической и острой инфекции в лимфатических узлах, коже, легких, кишечнике, печени и костях.
Очень важным признаком является ответственность за развитие инфекции различной локализации непатогенных (в норме) микроорганизмов: S. aureus, S. epidermidis, Serratiamarcescens, Pseudomonas, Escherichia coli, Candida и Aspergillus.

Лабораторные признаки. Тесты, наиболее широко используемые для диагностики заболевания, — количественный НСТ-тест и хемилюминесценция.
При стимуляции нейтрофилов у больных отсутствуют (или почти отсутствуют) признаки респираторного взрыва.
Если у здоровых людей лейкоциты восстанавливают бесцветный препарат в фиолетовый формазан, концентрирующийся во внутриклеточных вакуолях, то у больных формазан не образуется.
Также отсутствует способность нейтрофилов крови больных убивать бактерии in vitro.
Количество нейтрофилов и лейкоцитов обычно повышено, даже при отсутствии клинических признаков активной инфекции.
Показатели Т-клеточного и В-клеточного иммунитета в норме.
Активность естественных киллеров не изменена.
При поражении легких, печени могут быть лабораторные признаки дисфункции этих органов.

Дифференциальный диагноз проводится с недостаточностью глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и миелопероксидазной недостаточностью.

Лечение. После постановки диагноза крайне необходимо максимально быстро идентифицировать инфекционный агент и начать эффективную антибактериальную и противогрибковую терапию, которая может продолжаться 5—6 недель.
Дополнительная терапия может включать инфузии лейкоцитарной массы, однако сведений об использовании этой терапии мало.
Имеются единичные сообщения об эффективности пересадки костного мозга и профилактических курсов гамма-интерферона, который повышает метаболическую активность нейтрофилов.

Прогноз. При своевременной (ранней) диагностике и немедленной антибактериальной и антигрибковой терапии прогноз благоприятный. Соблюдение этих правил минимизирует летальность.

Недостаточность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы передается по Х-связанному типу наследования
Полное отсутствие в лейкоцитах активности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы сопряжено с клинической картиной, сходной с таковой при хроническом гранулематозе.
Лейкоциты больных, также как при хроническом гранулематозе, неспособны обеспечивать эффективный киллинг микроорганизмов.

В отличие от хронического гранулематоза, при недостаточности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы клинические проявления наступают позже, выявляются признаки гемолитической анемии.

Лабораторная диагностика базируется на демонстрации дефицита глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и диагностических признаках хронического гранулематоза.

Лечение и прогноз сходны с таковыми при хроническом гранулематозе.

Миелопероксидазная недостаточность
Миелопероксидаза — один из ферментов, необходимых для эффективного внутриклеточного киллинга микроорганизмов.
В литературе описаны отдельные случаи полного дефицита миелопероксидазы лейкоцитов.
Лишь недавно миелопероксидазная недостаточность признана в качестве самостоятельного наследственного заболевания нейтрофилов, встречающегося по некоторым данным 1 на 2000 населения.
Лейкоциты таких больных имеют нормальную активность гексозомонофосфатного шунта, нормальную продукцию кислородных радикалов и перекиси водорода.
Показатели внутриклеточного киллинга несколько снижены и могут достигать нормальных значений при увеличении сроков инкубации in vitro.
Хемилюминесценция повышена.
Основная клиническая проблема — предрасположенность к кандидозной и стафилококковой инфекции.
Лабораторный диагноз устанавливается при использовании окрашивания лейкоцитов крови на пероксидазу.
Лечение. Специфическая терапия отсутствует. Противоинфекционная терапия такая же, как при хроническом гранулематозе.

Синдром Чедиак-Хигаси
Это наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу.
Характеризуется альбинизмом, фотофобией, рецидивирующими гнойными инфекционными заболеваниями, периодической температурной реакцией (у 60% больных).
Заболевание связано с наличием в лейкоцитах и тромбоцитах различных органов и тканей (почечного эпителия, слизистой оболочки желудка, гепатоцитах, мсланоцитах, зернистых лейкоцитах) гигантских азурофильных гранул, содержащих миелопероксидазу.
Замедленный выброс пероксидазы из таких гранул снижает бактерицидную активность нейтрофилов.
У больных также нарушены хемотаксис нейтрофилов, хранение серотонина в тромбоцитах, диффузное распределение пигмента в меланоцитах кожи и сетчатке, снижена активность естественных киллеров и антитело-зависимая цитотоксичность.
Возможно отсутствие лейкоцитарных протеаз, участвующих в переваривании клеточной мембраны микроорганизмов.
Предполагается, что внутриклеточный механизм дефекта связан с изменением сборки микротрубочек и нарушением их функции. Описана взаимосвязь дефекта протеаз нейтрофилов, нарушенной функции микротрубочек и лизосомальных ферментов с повышенным уровнем цАМФ в лейкоцитах. Обычно наблюдается повышенный уровень IgG и IgA сыворотки крови.
В некоторых случаях выявлена гипогаммаглобулинемия.
Больные страдают гнойными инфекционными заболеваниями кожи и дыхательных путей, лимфоаденопатией, гепатоспленомегалией, анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией.
Инфекционные осложнения обычно вызваны грам(+) и грам(-) бактериями и грибами, однако наиболее распространенный бактериальный агент — S.aureus (в 70% случаев).
Большинство больных погибает в детском возрасте.
Патогенетическая терапия не разработана.

Врожденная нейтропения
Врожденная нейтропения — это гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся сниженной продукцией или выходом из костного мозга зрелых нейтрофилов, что приводит к сниженному количеству нейтрофилов, циркулирующих в кровотоке.
До сих пор не существует четкого определения врожденных нейтропений. На практике к врожденным нейтропениям относят нейтропений, развившиеся в раннем детстве и не являющиеся следствием нижеперечисленных причин: инфекции, лекарства, токсины, опухолевые и аутоиммунные процессы, а также другие заболевания.

Болезни, связанные с развитием врожденной нейтропений:
- тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна);
- хроническая доброкачественная нейтропения;
- ретикулярная дисплазия; циклическая нейтропения;
- тяжелые хронические нейтропении.

А. Нейтропения, ассоциированная с иммуноглобулинопатями:
• х-сцепленная агаммаглобулинемия;
• иммунодефицит с гипер-IgM синдромом;
• гипериммуноглобулинемия А с артропатией.

B. Нейтропения, ассоциированная с стенотипическими нарушениями:
• синдром Чедиак—Хигаси;
• врожденный дискератоз;
• врожденный системный остеопегроз (мраморная болезнь).

C. Нейтропения, ассоциированная с метаболическими заболеваниями:
• гиперглицинемия;
• гликогеноз Ib типа;
• ацидемии.

Диагноз нейтропении ставят при уровне нейтрофилов в периферической крови менее 1,8x10*9/л в течение первой недели жизни, менее 1,0х10*9/л в возрасте от 2 недель до 1 года, менее 1,5х10*9/л в возрасте старше 1 года.
Степень нейтропении может расцениваться как легкая при количестве нейтрофилов в периферической крови (1,0— 1,5)х10*9/л, средняя при (0,5-1,0)х10*9/л, тяжелая при < 0,5х10*9/л.

Лишь при тяжелой степени нейтропении наблюдаются инфекционные осложнения.
Наиболее частые микроорганизмы, патогенные для этой категории больных: S.aureus, Escherichia coli и другие энтеробактерии, Pseudomonas aeruginosa.
Часто встречаются смешанные бактериальные инфекции.
Крайне важно, что нейтропения не повышает чувствительность макроорганизма к вирусам, паразитам или внутриклеточным бактериям (например, Listeria monocytogenes).
Нейтропения сама по себе не является фактором, способствующим инфекционному поражению ЦНС.
Чаще всего встречаются поражения кожи и мягких тканей, например, фурункулы, пневмонии) абсцессы, септицемия.
Также распространены язвенный стоматит, гингивит, инфекции урогенитального тракта, отит и т. д.
Эти инфекции имеют тенденцию к хронизации и очень плохо поддаются антибиотикотерапии.
Почти всегда развитие инфекции сопровождается наличием температурной реакции.
Классические симптомы воспаления (боль и покраснение) у нейтропенических больных присутствуют, однако такие признаки, как местное повышение температуры, отек и экссудация, встречаются редко.

Тяжелая врожденная нейтропения (Синдром Костманна)
Тяжелая врожденная нейтропения, известная также под названием «детский врожденный агранулоцитоз», как синдром был описан Рольфом Костманном в Швеции в 1956 году у детей, погибших от тяжелой инфекции, развившейся в результате выраженной нейтропении.

Основные характеристики этого синдрома:
•редкое заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу;
• наличие стойкой выраженной нейтропении;
• число циркулирующих в периферической крови нейтрофилов составляет <0,5х10*9/л;
• блокада созревания нейтрофилов в костном мозге на стадии промиелоцита;
• тяжело протекающие бактериальные инфекции в раннем детстве;
• хронические гингивиты, стоматиты;
• высокая степень смертности от инфекционных осложнений;
• терапия рекомбинантным GM-CSF не влияет на нейтропению, но приводит к моноцитозу и эозинофилии;
• терапия рекомбинантным G-CSF повышает количество циркулирующих в периферической крови нейтрофилов (> 1,0х10*9/л), предотвращает развитие большинства инфекционных осложнений.

В развитии тяжелой врожденной нейтропении ведущая роль отводится G-CSF — уровню его продукции и чувствительности к нему клеток- предшественников миелоидного ряда.

Хроническая доброкачественная нейтропения
Доброкачественность этого вида нейтропении характеризуется наличием лишь легких инфекционных осложнений кожи и слизистых или их полным отсутствием.
Количество нейтрофилов, циркулирующих в периферической крови, колеблется от 0,2 до 2,0х10*9/л, причем этот показатель достаточно стабилен в течение многих лет.
Может встречаться спонтанная ремиссия в возрасте 2-4 года. Генетический паттерн пока не определен за исключением некоторых семейных случаев заболевания, где тип наследования определен как аутосомно-доминантный.

Циклическая нейтропения
Циклическая нейтропения — редкое заболевание, характеризующееся регулярными циклическими (обычно каждый 21 день) флюктуациями числа нейтрофилов, циркулирующих в периферической крови, с периодами абсолютной нейтропении (< 0,2х10*9/л) в последние 3-10 дней цикла.
У 70% больных длительность цикла составляет 21 день, однако может колебаться от 14 до 36 дней, но для каждого больного является строго индивидуальной и постоянной величиной.
Колебания других типов клеток (моноцитов, эозинофилов, тромбоцитов) также могут носить циклический характер, но не обязательно совпадают с колебаниями нейтрофилов.
Основные клинические характеристики циклической нейтропении:
• врожденная форма (в 70% случаев);
• начало клинических проявлений в детском возрасте;
• аутосомно-доминантный тип передачи; семейные случаи;
• приобретенная форма (в 30% случаев);
• начало клинических проявлений во взрослом возрасте;
• может сопровождаться клональной пролиферацией больших гранулярных лимфоцитов;
• неплохой эффект от применения кортикостероидов;
• абсолютная нейтропения выявляется обычно с периодом в 3 недели.
• колебания моноцитов и эозинофилов происходят асинхронно с нейтрофилами;
• клиническая симптоматика (температура, недомогание, афтозный стоматит, фарингит, лимфоаденопатия) наблюдается в периоды минимального содержания нейтрофилов;
• иногда встречаются серьезные бактериальные поражения кожи и внутренних органов;
• клетки-предшественники миелоидного ряда и уровень G-CSF в сыворотке повышаются во время нейтропенической фазы;
• лечение рекомбинантным G-CSF сокращает степень и длительность нейтропении, но не отменяет ее цикличность.

Дефицит адгезии лейкоцитов
LAD (Leukocyte Adhesion Deficiency) — наследственное заболевание, передаюшееся по аутосомно-рецессивному типу, генетически обусловленное дефектом экспрессии CD 18 (дефект локализуется в хромосоме 21q22.3).
Одна из основных характеристик этого заболевания — неспособность фагоцитов аккумулироваться в очаге воспаления вне кровеносных сосудов в сочетании со значительным лейкоцитозом в циркуляции, что свидетельствует о неспособности фагоцитов к трансэндотелиальной миграции в ответ на хемоаттрактанты. Было установлено, что это сопряжено со значительным снижением или полным отсутствием экспрессии интегринов (лейкоцитарных молекул адгезии).
CDlla/CD18 также известен как LFA-1, присутствует на всех лейкоцитах и участвует в адгезии лейкоцитов к другим клеткам. CDllb/CDI8, известный также как МАС-1 или Мо-1, является рецептором для фрагмента комплемента iC3b (CR3) и опосредует связывание и фагоцитоз частиц, опсонизированных iC3b.
CDllc/CD18 или р150,95 также может связывать iC3b, но биологическое значение этого еще не установлено.
 
Все три рецептора опосредуют лейкоцитарную адгезию к другим клеткам или различным субстратам включая поверхность эндотелиальных и эпителиальных клеток и клетки-мишени.
Поскольку CD 18 является обшей b2-цепью ряда интегринов, включая LFA-1, при данном заболевании отсутствует или ослаблена экспрессия всех названных молекул на нейтрофилах, моноцитах и лимфоцитах.
Однако клинически проявляются лишь следствия отсутствия b2-интегринов на нейтрофилах и моноцитах.
Дефицит молекулы LFA-1 на поверхности Т-лимфоцитов и, следовательно, отсутствие ее взаимодействия с молекулой ICAM-1 на поверхности активированных антигенпрезентирующих клеток практически никак не проявляется.

Основные характеристики этого заболевания:
• наличие инфекционных осложнений; некротические процессы кожных и слизистых покровов, мягких тканей; замедление заживания ран, хронических язв кожи, перианальных свищей; прогрессирование местной или системной инфекции несмотря на антибактериальную терапию;
• скудное образование гноя, нейтрофилы слабо мигрируют в инфицированные ткани;
• выраженная нейтрофилия (в 5-20 раз выше нормы);
•существенное нарушение многих функций нейтрофилов in vitro (преимущественно функций, зависящих от адгезии);
• полное отсутствие или значительное снижение экспрессии гликопротеинов CDW/CD18 на лейкоцитах;
• генетический дефект, локализованный в (3-субъединице гена (CD 18).

По степени тяжести различают две формы заболевания:
Тяжелая — больные восприимчивы к любой инфекции; обычно ранняя смертность; экспрессия CD11/CD18 на лейкоцитах отсутствует полностью.
Средней степени тяжести — выраженность инфекции менее тяжелая; больные обычно доживают до взрослого состояния; клинически — проявления хронического гингивита и периодонтита; экспрессия CD11/CD18 на лейкоцитах составляет 3—10% от нормы.

Лабораторный диагноз устанавливается при типировании нейтрофилов периферической крови с помощью моноклональных антител, специфичных для CD11 или CD18 субъединицы.
При анализе функциональной активности нейтрофилов выявляются сниженные: хемотаксис, агрегация, CR3-зависимый фагоцитоз, респираторный взрыв, индуцированный корпускулярными частицами, распластывание.
Наоборот, функции, независимые от адгезии, находятся в норме: внутриклеточная микробицидная активность, респираторный взрыв и дегрануляция, индуцированные растворимыми стимулами.
Неспособность нейтрофилов эмигрировать в ткани была подтверждена методом «кожного окна» по Rebuck.
В связи с подверженностью больных инфекциям, в настоящее время этот тест не рекомендуется использовать при обследовании больных с подозрением на LAD. Уровень иммуноглобулинов сыворотки крови, антительный ответ и реакции ГЗТ находятся в норме.

ДЕФИЦИТ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА

Первичные дефекты системы комплемента встречаются реже, чем все остальные первичные иммунодефициты — примерно 1% от общего числа всех первичных иммунодефицитов.
Генетические дефекты описаны для большинства компонентов комплемента (Clq, Or, С Is, С2, СЗ, С4, С5, С6, С7, С8, С9) и наследуются по аутосомно-рецессивному типу.
Наиболее часто встречается дефицит С2.
Врожденные дефекты ранних компонентов комплемента (С1, С2, С4) клинически проявляются аутоиммунными заболеваниями: СКВ-подобный синдром, системная и дискоидная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, аутоиммунный гепатит, гломерулонефрит, системный и геморрагический васкулит, вирус-индуцированный гемофагоцитарный синдром.
Врожденные дефекты поздних компонентов комплемента (С5, С6, С7, С8) ассоциируются прежде всего с рецидивирующей нейссериальной инфекцией. Дефицит СЗ клинически проявляется пиогенной инфекцией, причем особое значение имеет дефект СЗЬ-инактиватора (фактор I).

Клинически также представляет интерес врожденный дефект С1-ингибитора, проявляющийся врожденным ангионевротическим отеком. Врожденный ангионевротический отек — первичный иммунодефицит, обусловленный недостаточностью ингибитора первого компонента комплемента — С1-ингибитора.
Это сравнительно редкое заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу.
Основным клиническим симптомом является рецидивирующий отек кожи и слизистых оболочек без признаков воспаления.
Наиболее частая локализация отека: конечности, лицо, слизистая оболочка желудка, кишечника, глотки и гортани.
Сохраняется ангионевротический отек, как правило, 24—72 ч.
К факторам, провоцирующим его развитие, относятся; травма, физическое перенапряжение, менструация, беременность, эмоциональный и иной стресс. Отек слизистой оболочки кишечника может вызвать непроходимость, а отек слизистой верхних дыхательных путей — асфиксию.
Характерными чертами ангионевротического отека, отличающими его от аллергического, являются: ограниченность по площади, плотная консистенция, беловатая окраска, относительная безболезненность при локализации в коже и боль, тошнота и диарея при локализации в слизистой ЖКТ.
Характерно отсутствие зуда, отсутствие ассоциации с крапивницей.
Существуют две формы заболевания:
Истинный врожденный ангионевротический отек — характеризуется истинной недостаточностью количества С1-ингибитора при сохраненной его функции, встречается у большинства больных (85-90%).
Вариантный врожденный ангионевротический отек — характеризуется нормальным количеством С1-ингибитора при резко сниженной его функции, встречается значительно реже (у 10-15% больных).

Следует учитывать, что кроме врожденного ангионевротического отека, существует приобретенный ангионевротический отек, который характеризуется поздним началом и сниженным количеством С1-ингибитора при его сохранной функции. Снижение количества С1-ингибитора обусловлено либо различными заболеваниями (лимфосаркома, хроническая лимфоцитарная лейкемия, макроглобулинемия, множественная миелома, солидные опухоли, СКВ, криоглобулинемия), либо развитием аутоантител против С1-ингибитора.

Лечение в острый период: переливание свежезамороженной плазмы, заместительная терапия рекомбинантным С1-ингибитором, симптоматическая терапия.

Для профилактики развития отеков у бальных с частыми, угрожающими жизни приступами назначаются андрогены (даназол и оксиметалон), при длительном применении которых следует контролировать развитие побочных эффектов: у женщин — мскулинизация, у мужчин — подавление продукции эндогенного тестостерона.
Категория: Современные методы диагностики и лечения заболеваний | Добавил: bob (24.08.2013)
Просмотров: 5054 | Рейтинг: 5.0/1
Всего комментариев: 0
Поиск


ActionTeaser.ru - тизерная реклама