Четверг, 27.07.2017, 09:38
Приветствую Вас Гость | RSS

Русский лекарь



Категории раздела
Статистика

Онлайн всего: 4
Гостей: 4
Пользователей: 0
Форма входа



Каталог статей

Главная » Статьи » Современные методы диагностики и лечения заболеваний

Современное лечение гемохроматоза
ГЕМОХРОМАТОЗ

Гемохроматоз (пигментный цирроз печени, бронзовый диабет, синдром Труазье—Ано—Шоффара, сидерофилия и др.) — наследственное по аутосомно-рецессивному типу заболевание.
Связано с т. н. миссенс-мутациями (мутациями, вызывающими изменение смысла кодона и приводящими к остановке биосинтеза белка) C282Y/ C282Y гена HFE, атипичного большого гена гистосовместимости класса I. Описана большая семья с аутосомно-доминантным гемохроматозом, не связанным с HFE и характеризующимся ранним накоплением железа в клетках ретикуло-эндотелиальной системы.
Посредством анализа родословной было установлено, что заболевание локализуется в 2q32. Изменен ген, кодирующий ферропортин (SLCUA3) — протеин, осуществляющий трансмембранный экспорт железа.
Показано, что феномен нагрузки железом при аутосомно-доминантном гемохроматозе связан с неконсервативной миссенс-мутацией в гене фер- ропортина.
Распространенность гемохроматоза составила у 0,34% среди женщин и 0,68% у мужчин.
Распространенность мутации C282Y/C282Y составила также 0,68%,
Формирование заболевания обусловлено избыточным накоплением железа в организме, что характеризуется поражением печени, ХТЖ, сердца, кожи, суставов и других органов.
Болезнь прогрессирует из-за токсичности гидроксильных радикалов железа, которые активно участвуют в перекисном окислении липидов, повреждают белки и даже ДНК.
В отличие от других генетических болезней гемохроматоз может быть потенциально предотвратимым при своевременном выведении избытка железа из тканевых депо.

Этиология. Главенствующая роль генетических расстройств доказана. Верифицирован ген, регулирующий накопление железа в организме. Французские ученые обнаружили гормон, который управляет всасыванием железа в слизистой оболочке тонкого кишечника.
Малая активность этого гормона и служит причиной гемохроматоза, обусловленного чрезмерным всасыванием железа клетками кишечника.
Патогенез. В основе лежит расстройство регуляции механизмов всасывания железа, в результате чего происходит его избыточное накопление в органах, что, в свою очередь, приводит к их реактивному поражению. Допускается возможность нарушения всасывания железа с изменением синтеза трансферрина и транспорта железа, с генетически обусловленным изменением белковой молекулы и увеличением биосинтеза ферритина. Характерной реакцией на избыточное отложение железа является разрастание соединительной ткани, т. е. фиброз.

Клинические проявления. Основные клинические синдромы: портальный цирроз печени, пигментация кожи, СД II типа и гиперсидеремия. Отложение железа при этом имеет место не только в печени, но и в сердце, в ПЖ, в слюнных железах, в коре надпочечников, в почках, в легких и в слизистой оболочке ЖКТ.
Отложение пигмента в значительной степени определяет внешние проявления заболевания.

Наиболее демонстративно поражение кожи, у 25% больных это первый симптом болезни. Кожа бледно-серого цвета, позже она темнеет, приобретает бурый оттенок, становится сухой, лосняшейся.
По мере прогрессирования заболевания цвет кожи в значительной мере изменяется и определяется отложением меланина в сочетании с гемосидерином.
Складки кожи и ладони лишены пигментации.

Второй, очень важный синдром — поражение печени.
Печень уплотняется, увеличивается.
В большинстве случаев вырисовывается клиническая картина цирроза. Селезенка увеличивается преимущественно при циррозах, особенно в случаях формирования портальной гипертензии.
Поражение ПЖ наблюдается у 80% больных. Поражается главным образом инкреторный аппарат — островки Лангерганса.
Обычно развивающийся СД компенсируют инсулином, хотя возможны и инсулинорезистентные формы.
В патогенезе СД при гемохроматозе важную роль играет сочетанное поражение гипофиза и надпочечников.

Поражение сердца возникает на более поздних этапах формирования гемохроматоза.
У 15-17% больных развиваются вторичные дистрофические и склеротические изменения, что ведет к нарушению сократительной функции, дилатации и гипертрофии миокарда.
Возможны расстройства ритма, на ЭКГ — снижение общего вольтажа, уменьшение и даже появление отрицательных зубцов Т.

Имеет место синдром гипогенитализма. Его частота у больных гемохроматозом достигает 50%.
Он проявляется импотенцией, выпадением волос, атрофией яичек.
Осложнения. Нарушения ритма, расстройства сердечной деятельности, возможно развитие некоронарогенных ИМ, СН.
Сравнительно редко развиваются диабетическая и печеночная комы.
Больные обычно погибают от кровотечений из расширенных вен пищевода.
Диагностика. Мужчины болеют в 20 раз чаще женщин.
Высокий уровень железа в крови в сочетании с характерной гиперпигментацией и названными клиническими признаками является критерием диагностики.
Уровень железа в сыворотке повышается примерно до 220 мкг% при норме 125 мкг%.
Трансферрин сыворотки насыщен приблизительно на 90%, в то время как в норме — только на 30%.
Ферритин — основной клеточный белок, накапливающий железо.
В норме ферритин, выявляемый в сыворотке крови, содержит небольшое количество железа, и функция, которую он выполняет, неизвестна.
Его концентрация пропорциональна запасам железа в организме. Нормальные значения исключают избыточное накопление железа.
Этот показатель можно использовать для контроля за эффективностью лечения.

При выраженном некрозе гепатоцитов уровень ферритина в сыворотке повышается за счет высвобождения его из клеток печени.
Может уменьшаться выделение 17-КС с мочой, но это нельзя назвать патогномоничным симптомом.

Наиболее достоверны: гепатобиопсия с определением концентрации железа в печени, МРТ.
Возможно выявление ряда неспецифических изменений: атрофия кожи, картина портального цирроза печени, накопление железа в костном мозге (при стернальной пункции в мазке находят свободное железо).
В редких случаях с преимущественным поражением сердца диагноз гемохроматоза поставить без биопсии миокарда очень трудно.
Визуализационные методы исследования. При однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (КТ) степень ослабления сигнала печенью коррелирует с уровнем ферритина в сыворотке, но этот метод исследования не позволяет выявить перегрузку печени железом в тех случаях, когда его содержание менее чем в 5 раз превышает норму. Точность определения значительно увеличивается при КТ с использованием двух уровней энергии.
Железо, которое является естественным парамагнитным контрастным веществом, можно определять методом МРТ.
При перегрузке железом значительно уменьшается время релаксации при исследовании в Т7-режиме.
Хотя с помощью КТ и МРТ можно выявить значительную перегрузку железом, они, тем не менее, не позволяют точно определить его концентрацию в печени.

Морфологические изменения. Пункционная биопсия печени является лучшим методом подтверждения диагноза.
Она также позволяет определить выраженность фиброза или цирроза печени и степень накопления железа.
Количество железа в биоптате коррелирует с общим запасом железа в организме.
В печени чаще всего обнаруживается морфологическая картина портального цирроза, на фоне которого в гепатоцитах выявляются крупные гранулы желтовато-коричневого пигмента.
Часть гранул содержит гемосидерин. Гранулы пигмента накапливаются также в клетках Купфера, в синусоидах.
В соединительной ткани много макрофагов. При плотной фиброзированной печени бывает трудно произвести пункционную биопсию, но если биоптат удается получить, в нем можно выявить характерный пигментный цирроз.
Срезы печени окрашивают реактивом Перлса. Степень накопления железа оценивают визуально (от 0 до 4+) в зависимости от процента окрашенных паренхиматозных клеток (0—100%).
Количество железа определяют также химическими методами.
Если нет свежего препарата, можно исследовать ткань, залитую в парафиновый блок.
Зная содержание железа (в микрограммах или микромолях на 1 г сухой массы), вычисляют печеночный индекс железа (содержание железа в микромолях на 1 г сухой массы, деленное на возраст в годах).
У больных с гемохроматозом содержание железа в печени зависит от возраста.
Показано, что печеночный индекс железа позволяет дифференцировать гомозигот (индекс выше 1,9) от гетерозигот (индекс ниже 1,5) и больных с алкогольным заболеванием печени.

Лечение. Рекомендуется диета с достаточным или даже с избыточным содержанием белка.
Железо можно удалять с помощью кровопусканий; при этом из тканевых запасов удаляется 130 мг в сутки.
Регенерация крови происходит чрезвычайно быстро, синтез гемоглобина ускоряется в 6—7 раз по сравнению с нормой.

Необходимо удалять большие объемы крови, поскольку с 500 мл крови выводится только 250 мг железа, а в тканях содержится в 200 раз больше.
В зависимости от исходных запасов требуется удалить от 7 до 45 г железа.
Кровопускания по 500 мл производят 1 раз в неделю, а при согласии больного — 2 раза в неделю до тех пор, пока уровни сывороточного ферритина снизятся до 10 мкмоль/л, железа до II мкмоль/л, насыщения им трансферрина сыворотки менее 15%.

Средняя продолжительность жизни больных, которых лечили кровопусканиями, оказалась значительно больше, чем у больных, которым кровопускания не производили.

Кровопускания способствуют улучшению самочувствия и увеличению массы тела.
Уменьшаются пигментация и гепатосгшеномегалия.
Улучшаются биохимические показатели функции печени.
У некоторых больных облегчается лечение СД.
Течение артропатии не изменяется.
Может уменьшиться выраженность СН.

Из лекарственных препаратов показан десферрал (десферроксамил) — в/и или в/в капельно ежедневно по 10 мл 10% раствора.

Для удаления железа из организма могут быть также использованы плазмаферез и гемосорбция.

Скорость накопления железа колеблется от 1,4 до 4,8 мг/сут, поэтому после нормализации уровня железа для предотвращения его накопления необходимо каждые 3 мес производить крововопускание с удалением 500 мл крови (до Ht менее 0,5 и общей железосвязывающей способности сыворотки крови менее 50 ммоль/л).

Диету с низким содержанием железа подобрать невозможно.

Атрофию гонад можно лечить заместительным в/м введением препаратов тестостерона пролонгированного действия.
Инъекции человеческого хорионического гонадотропина позволяет увеличить объем яичек и количество спермы.

Для лечения СД, помимо диеты, при необходимости назначают инсулин.
У некоторых больных СД не поддается коррекции.

Выживаемость после трансплантации печени при наследственном гемохроматозе ниже, чем при других заболеваниях (53% против 81 % через 25 мес).
Более низкая выживаемость связана с осложнением со стороны сердца и сепсисом, что подчеркивает значение ранней диагностики и лечения.
Категория: Современные методы диагностики и лечения заболеваний | Добавил: bob (22.08.2013)
Просмотров: 2771 | Рейтинг: 5.0/1
Всего комментариев: 0
Поиск


ActionTeaser.ru - тизерная реклама