Современное лечение апластической анемии
| АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ АА — одно из самых тяжелых расстройств гемопоэза с летальностью, превышающей 80%. Апластическая (гипопластическая) анемия долго рассматривалась как синдром, объединяющий патологические состояния костного мозга, протекающие с выраженной гипоплазией кроветворения. По МКБ-10 D61 Другие апластические анемии. Сегодня представляется целесообразным выделять самостоятельную нозологическую единицу — АА — и четко отличать ее от синдрома гипоплазии кроветворения, являющегося проявлением известных самостоятельных заболеваний костного мозга. АА — заболевание, возникающее в результате повреждения стволовой клетки крови, следствием чего является глубокое угнетение гемопоэза. АА разделяют на: 1) врожденные (генетически детерминированные), к ним относятся анемия Фанкони, синдром Блекфонда-Даймона и другие; 2) приобретенные. В этой статье будут рассмотрены только приобретенные АА. Эпидемиология. АА — довольно редкое заболевание, его частота составляет 5 случаев на 1 млн населения в год. АА встречается чаще у лиц молодого возраста, одинаково часто у мужчин и женщин. Этиология. Приобретенные АА: вторичные, возникающие под воздействием какого-либо фактора, и идиопатические. Причины для развития вторичных АА: 1. Ионизирующее облучение. 2. Идиосинкразия к лекарственным препаратам (хлорамфеникол, нестероидные противовоспалительные, препараты золота, антиэпилептоидные препараты). 3. Регулярное воздействие цитостатиков или других токсичных веществ (бензол, иприт). 4. Вирусные инфекции (инфекционный мононуклеоз, вирусный гепатит, парвовирус, СПИД). 5. Иммунные болезни или состояния (эозинофильный фасциит, гипоиммуноглобулинемия, тимома, рак вилочковой железы, реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), ПНГ, беременность). Чаше причина АА остается невыясненной несмотря на самое тщательное обследование больного и анализ анамнестических данных. В таких случаях говорят об идиопатической АА. Патогенез. Патогенетические механизмы АА окончательно пока не ясны. В основе развития вторичных АА лежит непосредственное повреждающее действие токсических агентов на гемопоэтическую стволовую клетку (ГСК); в ряде случаев основным механизмом является иммунная реакция, направленная против ГСК, возможно, измененных в результате мутации. Дефект клеток стромального микроокружения в развитии АА в последние годы признается лишь немногими авторами. Наследственный генетический дефект лежит в основе врожденных АА. Ведущую роль отводят дефекту стволовой клетки крови. В пользу этого говорит связь АА с клональными заболеваниями костного мозга, такими как ПНГ, МДС и ОЛЛ. При длительном течении АА у 57% больных отмечается развитие ПНГ, МДС и ОЛ. Особенность патогенеза АА в том, что реакция иммунной системы направлена против антигена (антигенов), появляющегося на цитоплазматической мембране стволовой клетки крови в результате мутации в ее генетическом аппарате. Такая реакция иммунной системы близка по своей природе (если не тождественна) к реакциям противоопухолевого иммунитета. Однако эта иммунная реакция является, с одной стороны, несостоятельной, поскольку не приводит к полной элиминации дефектной клетки, а с другой стороны ~ избыточной, так как блокирует развитие не только дефектной стволовой клетки, но и большинства нормальных стволовых клеток крови. На возможное наличие предрасполагающего генетического дефекта, приводящего к развитию АА, указывает факт повышенной встречаемости у больных с АА антигена HLA—DR2, при этом частота обнаружения антигена DR у родителей больных была выше ожидаемой. У детей с тяжелой АА обнаружили весьма существенное увеличение частоты антигена HLA-DPw3. HLA DR15 ассоциируется с ПНГ и ответом на иммуносупрессивную терапию. HLA DRB 1501 — с ответом на циклоспорин А, рецидивами и зависимостью от терапии циклоспорином. Таким образом, сегодня в понимании патогенеза АА главенствует представление о ключевой роли дефекта стволовой клетки крови, возникающего вследствие воздействия неизвестного пускового агента. Этот дефект близок по характеру или идентичен мутации клетки. Клиническая картина АА зависит от степени аплазии костного мозга и цитопении и складывается из анемического, геморрагического синдромов, а также синдрома инфекционных осложнений. Первые жалобы больного чаше всего связаны с развитием анемии — это повышенная утомляемость, слабость, головокружение, шум в ушах, плохая переносимость душных помещений. Появление кровотечений (носовых, маточных, желудочно-кишечных), немотивированных «синяков» и петехий обычно сразу настораживает больных и вынуждает обращаться за медицинской помощью. Жалобы, связанные с инфекционными осложнениями на фоне агранулоцитоза, у больных с АА практически ничем не отличаются от таковых при независимо протекающей бактериальной инфекции. Довольно часто развиваются язвенно-некротические процессы в полости рта. При осмотре у больного выявляются бледность кожи и видимых слизистых оболочек, признаки геморрагического диатеза в виде мелкоточечных петехий и небольших «синяков». Обусловленная анемией недостаточность кровообращения в большом круге может приводить к появлению отеков, в первую очередь, на нижних конечностях, и к увеличению печени. Различные воспалительные заболевания проявляются характерными для них физикальными признаками. Диагностика. Клиническая картина заболевания позволяет заподозрить поражение системы крови. Критерии диагностики АА. В периферической крови выявляются панцитопения (анемия, тромбоцитопения, лейкопения за счет нейтропении), ретикулоцитопения. Анемия часто гиперхромная, макроцитарная. При красно-клеточной аплазии может иметь место только анемия с ретикулоцитопенией. Биопсия костного мозга (трепанбиопсия из гребня подвздошной кости) — гипоклеточный костный мозг с редукцией гемопоэтической ткани и замещением ее жировой тканью. Патоморфология костного мозга. Обнаруживается большое количество жировой ткани, содержание которой может достигать 90%. Среди доминирующей жировой ткани встречаются стромальные и лимфоидные элементы. Гематогенные клетки представлены крайне скудно: в небольшом количестве встречаются эритроидные и гранулоцитарные предшественники. Мегакариоциты отсутствуют. В зависимости от показателей периферической крови и костного мозга выделяют АА тяжелой и средней степени тяжести. Для тяжелой АА характерны: клеточность костного мозга менее 30%; наличие любых двух показателей из трех нижеперечисленных — число нейтрофилов менее 0,5x10*9/л, число тромбоцитов менее 20х10*9/л, ретикулоциты менее 0,4; отсутствие признаков других гематологических заболеваний. Пациенты с панцитопенией, не соответствующей критериям тяжелой АА, расцениваются как пациенты с АА средней степени тяжести. Дифференциальная диагностика. Из 100 случаев панцитопении диагноз АА подтверждается только у 19 пациентов. В первую очередь дифференцировать АА необходимо от острого лейкоза — в отличие от последнего, при АА не увеличена селезенка. Необходимо дифференцировать приобретенную АА от других заболеваний с панцитопенией: • врожденных АА; • миелодиспластического синдрома (МДС). В ряде случаев дифференциальный диагноз представляет значительные трудности. Критерием являются наличие гиперклеточного или нормоклеточного костного мозга с признаками дисплазии и отсутствие большого количества жировой ткани в костном мозге при МДС; • хронического миелофиброза. В костном мозге коллагеновый или ретикулиновый фиброз, значительная спленомегалия; • острого лейкоза. В костном мозге количество властных клеток больше 20%; • мегалобластных анемий. В костном мозге мегалобластное кроветворение; • заболеваний, протекающих со спленомегалией. Лечение АА представляет собой очень сложную задачу. Методом выбора для пациентов с АА тяжелой или средней степени тяжести, но зависимым от постоянных гемотрансфузий является аллогенная родственная трансплантация ГСК (ТГСК) от HLA-совместимого донора. ТГСК у детей характеризуется хорошим приживлением трансплантата и низким риском развития хронической РТПХ, однако имеет место риск развития вторичных опухолей. У взрослых пациентов моложе 50 лет, несмотря на значительно больший риск развития РТПХ и других осложнений, ТГСК также с успехом применяется в течение многих лет. Общая 5-летняя выживаемость колеблется от 65 до 78%. Результаты ТГСК от неродственных доноров при АА значительно хуже. При отсутствии HLA-совместимого донора показана иммуносупрессивная терапия — антитимоцитарный глобулин (ATG) 40 мг/кг/день с 1 по 4 день с последующим приемом циклоспорина А в течение 6 мес в дозе 12 мг/кг/день. Средние дозы кортикостероидов (1 мг/кг преднизолона или метилпреднизолона) в течение первых двух недель терапии с последующей редукцией дозы и отменой. Ответ через 6 месяцев наблюдается у 70% пациентов. Несмотря на успехи иммуносупрессивной терапии у многих больных имеет место рецидив, но он не связан с плохим прогнозом. Часть пациентов не чувствительна к иммуносупрессивной терапии. Некоторые пациенты отвечают на терапию андрогенами, терапию КСФ, высокими дозами циклофосфамида. Показана спленэктомия. Серьезной проблемой является развитие отсроченных по времени клональных гематологических заболеваний (ПНГ, МДС, ОМЛ). Пациентам с АА средней степени тяжести в качестве первой линии показан антитимоцитарный глобулин (ATG) 40 мг/кг/день х 4 дня. В случае хорошего ответа на терапию рекомендуется наблюдение. При отсутствии ответа в качестве терапии второй линии применяют циклоспорин А в дозе 12 мг/кг веса у взрослых и 15 мг/кг у детей в течение 3—8 мес. Все больные АА нуждаются в заместительной трансфузионной терапии эритроиитарной и/иди тромбоиитарной массой. Объем трансфузионной терапии определяется показателями периферической крови и клиническими проявлениями заболевания. Противопоказаны трансфузии гемокомпонентов от потенциального донора костного мозга. Кроме того, проводится антибактериальная и микостатическая терапия с целью профилактики или лечения инфекционных осложнений. Прогноз при АА чрезвычайно серьезен. Профилактика АА сводится к исключению бесконтрольного и неоправданного использования лекарственных препаратов, а также к улучшению экологической ситуации для снижения вероятности воздействия внешних неблагоприятных физических и химических факторов. | |
|
| |
| Просмотров: 6994 | |
| Всего комментариев: 0 | |